骊姬觉得时机成熟以后，便迂回地采取行动。由于申生和自己年龄相差不多，骊姬就在晋献公面前诬告申生对她不恭，几次调戏污辱她。献公对此半信半疑。骊姬见此便设了个圈套，一次她自己先邀申生同游花园，而让献公从远处观看。骊姬事先在头上涂抹上不少蜂蜜，等她进入花园时，蜜蜂便纷纷落到她的头上。骊姬假装惊恐万状。申生见此情景，不知是计，赶忙挥舞长袖为骊姬驱赶，骊姬趁机倒入申生怀中。晋献公从远处看到这番景象，便认定申生必是在调戏庶母，心里非常生气。
骊姬还假托献公梦见了申生故去的母亲，让申生赶快回曲沃的祖庙去祭祀。申生祭祀以后，把祭祀用过的酒肉礼品（胙）进奉给献公。献公当时在外游猎未归，骊姬就把酒肉留在宫中，在里边下了毒药。献公回来以后，厨师送上那些祭品，献公就要享用，骊姬当即拦住，说：“胙所从来远，宜试之。”把酒洒在地上，地面隆起一个大包；肉喂狗，狗死；让小臣饮酒，小臣死。骊姬顿时哭起来，边哭边说：“太子何忍也！其父而欲弑代之，况他人乎？且君老矣，且暮之人，曾不能待而欲弑之！”直接把罪名加在太子申生头上接着又对晋献公说：“太子所以然者，不过以妾及奚齐之故。妾愿子母辟（避）之他国，若早自杀，毋徒使母子为太子所鱼肉也。始君欲废之，妾犹恨之；至于今，妾殊自失于此。”经她这样一说，晋献公信以为真。在此情势下，申生不敢去自白，只好逃往外地。晋献公得知申生出奔，更是怒不可遏，将太子之傅杜原款处死。申生身被恶名，无法洗雪，自缢而死。
这时，公子重耳、公子夷吾正在绛都。骊姬在晋献公面前谗言，说他二人也知道太子的阴谋。两人听说后，急忙逃回自己的封地，促城自守。献公见二人不辞而别，以为他们果真参与太子申生的“阴谋”，不久就派兵去讨伐。重耳与夷吾先后逃亡到别的诸侯国。
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