曹叡毛皇后在黄初三年（公元223年）就得到口吃平原王曹叡宠爱，进进出出同坐一乘车，相夕相共，恩爱得很呢。
曹丕死后，曹叡登基，她升为贵嫔，而暂时未安排为皇后。因为在他封平原王时，曹丕替找了一个河内名门虞氏的姑娘做王妃，可曹叡做了皇帝，就有意冷落这位名正言顺的预备级皇后，不理不睬，也不给她任何名份，而朝朝暮暮和毛贵嫔在一起寻欢作乐。虞姑娘心里有气，这时太皇卞太后还健在，对这位无辜的孙媳妇多加安慰，要她不要计较，放开心情。虞姑娘这时却沉不住气，竟然公然对话：“曹氏自好立贱，未有能以义举者也。然后职内事，君听外政，其道相由而成，苟不能以善始，未有能令终者也。殆必由此亡国丧祀矣！”本来是出自男女人伦、夫妻恩爱却将它上纲上线，这话确实过重了，当然会引起曹叡愤怒，只是刚做上皇帝，总还得要装些仁爱不负义，况且卞老太后尚在，投鼠忌器，只得把虞姑娘送出洛阳，下放到邺城冷宫去过冷冷清清凄凄凉凉的日子。
太元元年（公元228年），毛贵嫔更上一层楼，封为皇后。
一人登天，鸡狗做官。毛皇后本家随之也春风得意，跑官跳官，加官进爵。开始是父亲毛嘉拜骑都尉，兄弟毛曾为郎中；未久，毛嘉升奉车都尉，毛曾升骑都尉；过后，毛嘉封博平乡侯、迁光禄大夫，毛曾升驸马都尉。后又加毛嘉位特进，毛嘉迁散骑侍郎。青年三年，毛嘉病死，改封安国侯，增邑五百，并前千户。毛嘉靠着女儿做大官，可是此人本是一个拉车的工人，是突然一天清晨醒来的暴发大户超级大款。《魏书·毛皇后传》说他是“卒暴富贵”，良有以也。史传还说，曹叡为抬高丈人家身价，给个大面子，炫耀于道，命文武百官到他家参加酒宴。毛嘉能混迹官场，得意非凡，可是任何暴发户，即使能十八变，也难脱本来面目。他那种种傻冒气，真令来宾啼笑皆非。
新箍马桶三日香，帝宠必有终日时。曹叡在美女丛中穿来穿去，更易喜新厌旧。随着郭夫人（后为郭皇后）宠幸，毛皇后受宠日渐淡化。景初元年（公元237年），曹叡和郭夫人双双在芳林园游乐并设盛宴，宫中凡是有封位的小老婆全都接到请柬，应邀出席这次皇宫佳会。郭夫人建议：应该请皇后一起同乐。曹叡不同意，还严禁左右侍臣，不得外传。但是，隔墙有耳，这样大规模举动，毛皇后当天就知道了。第二天，曹叡遇见毛皇后，毛皇后自作聪明地问：“昨日游宴北园，快乐吗？”曹叡却认为是对他揶揄、耻笑，大发雷霆，以为这次严密的暗箱操作，仍被他人泄露，当即诛杀左右十余人，并赐毛皇后死。
