对于那些不甘于人后的强者来说，只要他们瞄准对手，就会全力出击，采取围逼抢战术，紧追不放。朱元璋一旦认定自己的目标，就断然如此。
朱元璋在应天正式称王，是在龙凤十年（1364年，元至正三十四年）的正月。这一年的二月初，征得刘基、李善长等人的同意后，朱元璋以吴王的身份，亲率10万大军去征讨武昌。因为考虑到武昌城内的张定边已经没有什么实力，而湖南大部虽然名义上还是大“汉”的地盘，但实际上早已经空虚一片，所以朱元璋此次出征，就没有动用徐达，让徐达留在应天与刘基、李善长等人一起防范东吴张士诚。不过，朱元璋也不敢大意，虽没带上徐达，却把常遇春、邓愈两员猛将带在了身边，还把汤和作为自己的亲兵头目也带在了身边。
朱元璋抵达武昌城外后，马上就观察起武昌周围的地形地貌来。他发现，武昌城的城墙十分高大坚固，要是强行攻打，必将招致较大的伤亡。不过，武昌城的南面有一座小山，如果将这座小山占了，在小山上架起火炮，则炮弹就可以直接打到武昌城里去。
朱元璋决定对武昌城进攻，威逼张定边。以武力逼迫压服别人，这是兵家常事。虽使用武力威胁，但朱元璋还是作出一定让步，答应不杀害武昌城内的任何一个人。于是武昌城门洞开，张定边带着陈理率大“汉”文武百官及众“皇妃”，匍匐在城门前，恭迎西吴大王朱元璋的到来。至此，陈友谅建立的大“汉”政权，正式灭亡。
拿下武昌城后，朱元璋回到了应天。他决定抓住机会，研究好战略战术对付张士诚。
机遇总是属于那些有准备的人。朱元璋本来就是一个会抓机会的人，他做好一系列的准备工作，便打算投石探路，先派兵骚扰和攻取一些城池，采取局部包围，耗费张士诚的兵力、物力和财力，为大规模的战斗进行一下试演。这样做，自己就能主动把握好战争的形势。
在对形势的认识上，有些将领就根本没有一点头脑，在一点利益的诱惑下，就会叛变。他们不能容忍一点小事，结果最后，得不到好下场。谢再兴就是这样的人。他本是淮西旧将，朱元璋亲侄朱文正的岳父，他有两个心腹因贩卖违禁品，被朱元璋发现后杀死，其人头被挂在谢再兴的办事厅内，此事让谢再兴心里非常不快。不久，朱元璋又做主把谢的小女儿嫁给了徐达，又召谢到应天议事，令其为副将，由李梦庚任诸暨守将，谢再兴异常气愤，于是捉了李梦庚和元帅王玉等，投降了吕珍。朱元璋知道后，非常生气，这使他又想起了一年前大将邵荣、赵继祖谋害自己一事，想起这些，他就不寒而栗。邵荣和朱元璋一起在濠州起义，也算是生死与共的战友，却因为不能在家与妻子同守同乐而谋反，实在令人不能信服。眼下，自己的亲家谢再兴又叛他而投张，确实再一次引起朱元璋的深思。气愤之余，他想得更多的是今后如何更好地驾驭众将官，这也使得朱元璋对部下变得猜忌防范，残忍好杀。
历史上再英明的人物，也有他的缺点，所谓“金无足赤，人无完人”。这使得朱元璋在定夺天下的道路上多了一些曲折。他的一些缺点恰恰又被张士诚所利用。只可惜张士诚的将兵之才不行，在这以后的数次与朱元璋攻坚争夺中，一点也无法伤及朱元璋的元气。朱元璋本打算马上就对张士诚动手，但因为朱文正“谋反”一事的影响，朱元璋对张士诚的战争就耽搁了下来。这一耽搁，就是好几个月。在这几个月里，朱元璋也不是什么事情都没做。他至少做了两件事情。第一件事情，他叫汤和又培训了一大批特务，分散到各地去监视那些地方军政要员。朱文正都想谋反，谁还可以放心？而不把自己的地盘牢牢地控制在自己的手里，朱元璋就不会急着对张士诚用兵。第二件事情，朱元璋去了一趟滁阳，也就是安置刘福通和小明王的那个地方。朱元璋去滁阳的冠冕堂皇的理由是：他长久没见到小明王和刘福通，想去看望一下。其实他是去玩一场猫捉老鼠的游戏，了解一下情况。
事实上，自陈友谅被消灭后，朱元璋的战略目标已经转移，他分析形势说：“天下用兵，河北有孛罗帖木儿，河南有扩廓帖木儿，关中有李思齐、张良弼，但河北兵力虽多而无纪律，河南稍有纪律而兵力不振，关中道路不畅、粮饷不继。江南只有我和张士诚，张士诚喜欢使用阴谋诡计，但部众却毫无纪律。我拥有数十万军队，只要固守疆土，修明军政，委任将帅，待机而动，天下是不难平定的。”可见，在消灭了陈友谅之后，朱元璋已不再为生死存亡而忧虑，颇有踌蹰满志、天下在握之感。
事实上，消灭张士诚，是朱元璋杀掉陈友谅后的一项重大计划。朱元璋经过多方的准备，一场孕育已久的战争已如箭在弦上。
1365年10月，朱元璋在江淮地区发动了攻打张士诚的第一次战役。朱元璋分析了张士诚防区的情况，认为张的统治中心是以平江为中心的江南浙西一带，那里人口密集，物产丰富，防守坚固，而江北的淮水流域防守相对薄弱，且中间隔着长江，南北兵力不好呼应，于是朱元璋制定出“先取通、泰诸郡县，剪士诚肘翼，然后专取浙西”的总的战略方针。按此方针，整体作战步骤又分三阶段进行：第一阶段，主要是攻取江北的淮东地区，剪士诚羽翼；第二阶段，分兵两路攻取湖州、杭州，断东吴两臂；第三阶段，围攻士诚老巢平江，攻其腹心，彻底消灭东吴。
纵观朱元璋的一生，其用兵思想始终都很明确，知己知彼，根据战争的实际情形争取一定的战略战术。在他周密的战略部署，灵活机动的战术指导下，同年七月底，朱元璋又召集文武大臣商讨对张士诚第二阶段的征讨。他指出：张士诚出身盐枭，与湖州（今浙江吴兴）守将张天骐、杭州守将潘元明等全都是不怕死的亡命之徒，他们与张士诚同甘苦，共患难，互为手足，如先攻取平江，张士诚危急，这时湖、杭的张天骐、潘元明等必然齐力援救，援兵四合，不易取胜；如出兵湖州、杭州，使张士诚疲于奔命，无法救援，我可集中兵力，去其羽翼，然后移兵直捣平江，必然可以取胜。最后决定兵分两路，先攻取湖、杭二州。朱元璋在出征前一再告诫诸将攻下城池后，不许烧、杀、抢、掠，特别不能侵毁平江城外张士诚母亲的坟，以免激起东吴人产生敌对情绪。
在作战方针上，朱元璋采取了各种各样的战略战术，注意寻找机会断敌后路，堵其粮道。在具体作战中，他时时运用多变的战术，善用其长，恰到好处，发挥优势。
到1366年的5月，朱元璋发布了檄文，宣布张士诚犯有八大罪。李善长等人认为张士诚“势虽屡屈而兵力未衰”，应等待更有利的时机，朱元璋则认为张士诚已是穷途末路，消灭他的时机已然成熟。八月初，他下令以徐达、常遇春为正、副统帅，率领二十万大军进攻浙西，朱元璋特别叮嘱破城时不得杀掠，不得毁坏房屋，不得发掘坟墓。受此前接连大捷的鼓舞，常遇春主张直捣平江，朱元璋认为这样有些冒险，命令还是按既定方略办，先攻取湖州、杭州。经过几个月的围攻，到十一月，湖州、杭州相继陷落，周围地区望风归降。在攻克湖州后，徐达即引军北上，会合诸将围攻平江，实施第三步作战计划。此时，张士诚辖地尽失，困守平江孤城，坐以待毙。
同年8月，朱元璋命徐达等人率军从龙江出发挺进太湖，大败守将张天骐，并包围了湖州。张士诚急调兵，又被徐达奇兵夜袭，切断了他与平江的联系。徐达又令堵塞通向湖州的沟港。张士诚的粮道被截断了。
在打击张士诚，平定平江上，朱元璋面临着非常复杂的情况。朱元璋以一颗不变应万变之心，采取招抚政策。当朱元璋对张士诚进行劝降时，他却不听。
朱元璋命徐达调集诸将，围攻平江的各门，并架起三层高的木塔，借此俯视城中的情况，塔的每层都设有大炮，不时轰击城中。张士诚对此并不畏惧，他凭借坚固的城防工事，拼命防守，拒不屈服。朱元璋几次派人到城中规劝，还亲自写信给张士诚，再三陈说利害，都遭到张士诚拒绝。平江被围日久，粮食枯竭，人们捉鼠而食，老鼠吃光了，又煮皮革做的鞋底来吃。张士诚几次指挥部队突围，都未成功。已投降的张士诚部将李伯升派门客入城劝降，门客对张士诚说：“公当初率十八人起兵，攻入高邮，被元朝百万大军包围，如虎落陷阱，死在朝夕。元兵突然溃散，公遂乘胜攻击，东据三吴，有地千里，甲士数十万，自立为王。此时若能不忘昔日的困苦，招揽豪杰，随才任用，抚恤人民，操练兵马，统御将帅，有功者赏，无功者罚，使号令严明，百姓乐附，不但三吴可以保全，平定天下也不是难事。”张士诚说：“你当时不说，现在说这些有何用。”门客说：“我当时说了，公也不得闻。为何？公之子弟亲戚将帅，罗列中外，锦衣玉食，歌童舞女，日夕酣宴。带兵者都自以为是韩信、白起，谋划者自以为是萧何、曹参，傲视天下，目中无人。公则深居内殿，败一军不知，失一地不闻，纵然知道，也不过问，遂有今日。”听了这话，张士诚也颇有悔意，门客劝他审时度势，及早出降，他仍是不肯。
张士诚已知道他的末日快要来临，虽然如此，他却死守平江不降。他率残兵展开巷战，且战且退，逃回王府，见妻子已上吊自杀，诸妾也在齐云楼自焚而死，就也找了一束长绦，试图悬梁自尽，但被人救下。张士诚只是瞑目不语，徐达让人用门板把他抬到船上，送往应天。到了朱元璋面前，他仍是闭着眼不说话，朱元璋追问他有何话说，他只回答了一句：“还有什么可说的，天日照尔不照我。”
张士诚被解往应天，不多时，就被朱元璋在竺桥用乱棒打死，时年47岁。对于张士诚的死，也有后人说他是被朱元璋派武士用弓弦勒死的。具体怎么死，我们没有必要作过多的追究。话又说回来，张士诚至死也没有认真剖析失败原因，他宁可归因于上天的意志，也不肯承认是自己的骄奢淫逸和昏庸无能，葬送了自己亲手建立的事业。
张士诚的死，说明什么呢？这令我们又想到了一代霸王项羽，说自己失败是“时不利兮”、“天灭吾矣”。他们都有个特点，就是骄傲、独断专行，往往做事不够厚黑，其实失败的原因在于他们自己。
消灭张士诚后，江南反元斗争已基本结束，而朱元璋作为农民起义领袖的阶段已经过去，作为统治阶级的代言人，地主阶级的政治领袖的时刻已经开始。
