牛顿一生的绝大多数时间都在挑战科学难关。根据专家考证，1692年因失火烧毁的《化学》手稿，也是一部科学巨著，如果不被烧毁的话，牛顿的头衔上面，可能会有一个“化学家”的称号。
牛顿懊恼极了，几乎一个月昼夜不停，他开始重新撰写《光学》手稿，至于《化学》，他再也没有精力去管它了，以后也没有再管。
但是，由于长期的各种因素的积聚，这位巨人再也支持不住了，终于精神崩溃了。长年累月的科研工作，尤其是18个月撰写《原理》那紧张的日日夜夜，呕心沥血在《原理》出版过程当中和胡克的争论以及《原理》出版之后由于不被理解而遭到各方面的批评、指责和攻击，使他为了辩论而大伤脑筋。
从1692年9月开始，牛顿连续五夜不眠，吃不好，睡不香，精神紊乱，情绪激动，总是为一些小事而大发脾气。一时明白一时糊涂，行为怪异，并怀疑他的朋友们都抛弃了他，妄想迫害他、折磨他。
在众多朋友的关心和帮助下，经过几个月的治疗和调养，牛顿渐渐恢复了健康，头脑也清醒起来。他给朋友们写信对病中的失礼表示歉意，然后集中精力，再次全身心地投入到他的研究工作之中。
牛顿着手改进他的月球运动的理论，并写信给弗兰姆特斯，希望他把天文观测的最新数据寄给他；他还为《原理》的再版做了补充和修改；他一有时间就扎进实验室，像过去一样，再度忙于他所心爱的化学实验；牛顿重新撰写《光学》一书并改进有关理论；而在这同一年，他还开始了古代史和年代学的研究和写作。
虽然牛顿有着过人的精力，但他的科学研究还是受到了很大的影响。牛顿在后三十多年，在科学上已经没有什么重大的创造性的发现和发明了。
但这并不表明牛顿那过人的智慧就从此消失了，他思考问题仍然是那样敏锐、那样深刻，仍然是无人可比的。
1696年，瑞士数学家约翰·伯努利向全世界的数学家提出了一个非常具有挑战性的数学问题，求解：设在垂直平面内，有任意两点，一个质点受地心引力的作用，自较高点下滑至低点，不计摩擦，问沿什么曲线时间最短？
这就是历史上有名的“最速降线问题”。问题的难点就在于和普通的极大值、极小值求法不同，它是要求一个未知函数曲线来满足所给条件的。
这个问题困扰了欧洲数学界6个月，也没有人能解出来。
牛顿第一次听说这个问题是哈雷告诉他的，那天他去哈雷家拜访，闲谈之余，哈雷问牛顿：
“最近有没有看《皇家学会报刊》？”
“造币局的事忙得我头昏眼花，哪里有时间看报啊？”
牛顿一脸的疲惫与无奈。
“那你一定没听说关于挑战的那件事吧？”
哈雷一下子兴奋起来，说话的声音有点颤抖，因为他在牛顿身上感觉到了希望。
“什么挑战？我可从来没听说过！”
一向乐于探索和解惑的牛顿，顿时精神起来，坐直了身子。
“快说说看！”
哈雷把伯努利挑战的来龙去脉详细地讲了一遍，并将印有这道难题的报纸拿给牛顿看。
牛顿看过报纸后，微微一笑。
“等我的答案吧！”
那天他在造币厂工作了整整一天，刚刚筋疲力尽地回到家里，就开始思考这个新颖的问题。
第二天凌晨4时，他就解出了这个问题，并且还写了一篇行文非常漂亮的文章以匿名信的方式寄给了皇家学会。
当伯努利看到皇家学会刊出的这篇匿名文章时，立刻喊道：“噢！我从他的爪子认出这头狮子了。”
后来，在1716年牛顿74岁时，莱布尼茨提出了一个在他看来是比较困难的问题：要求找出单参数曲线族的正交轨道。他以此作为对欧洲数学家，特别是对牛顿的挑战。牛顿也是在一天17时接到这个挑战的，也是刚刚筋疲力尽地从该死的造币厂回来。
这一次莱布尼茨多少有些乐观，因为他作为当时世界上第一流的数学家提出的难题并不容易解答，他以为这次一定使这头狮子落入陷阱了。然而，牛顿仍然是在一个晚上就把问题解决了。
牛顿天生是一个伟大的科学家，但天生就不是一个政治家！他偏要放弃自己心爱的科学事业而去从政，去从事自己并不喜爱的职业，这好像是难于理解的，实际上也并不难理解，或许这就是社会的悲剧。科学生涯带给他的是冷冷清清，一贫如洗；而上流社会带给他的却是荣华富贵，无尽享受。虽然后者贡献远远不如前者大，但是，社会就是这个样子，连牛顿这样的巨人，也无法抵挡这种诱惑。
不论身处何地，牛顿本身仍是一位科学家。实际上，使牛顿获得盛名的并非是他的政绩，而是他震撼人心的科学成就。《原理》一书在出版十多年之后，牛顿的理论才逐渐在国内外被人们认同和接受，科学界承认这是当时最先进的理论，牛顿的名声迅速提高了。
