独孤氏死后，宇文毓无心后宫，也没有再提立后之事，一年后他改“天王”为“皇帝”，也仍然追称死去的独孤氏为“皇后”。宇文护对堂弟顾念亡妻的表现看在眼里，再加上一向文质彬彬的宇文毓渐渐表现出对军务的关注，这就更引起了他的忌惮。
独孤氏去世不到两年，宇文护便向她的丈夫下了杀手。武成二年（560）四月辛丑，二十六岁的宇文毓被毒死，与独孤氏合葬。
继任的皇帝是宇文毓的弟弟宇文邕，他吸取了两位哥哥的教训，整整韬光养晦十三年，终于把宇文护杀掉。
随着宇文护势力被铲除，独孤家族再次振兴。
如果说独孤明敬个性刚烈，那么嫁给陇西郡公李虎之子唐国公李□的独孤元贞就完全是个火爆脾气，轻易招惹不得。
独孤元贞在姐妹中排行第四，元贞并不是她的名字，而是她的儿子李渊给她的封号：“元贞太后”。独孤元贞天生体弱，风吹一吹都要生病，喝药当喝水，时不时地还闹闹病危（不过常言道，药罐子偏长命，所以她最后竟比身体倍棒的老公还活得长）。总之，她是个病秧子，照道理模样也应该是娇柔有加的。可这么个病美人却偏偏性格怪异，脾气暴烈，病得快死了还有力气臭骂身边人，十足是“将门虎女”。
独孤元贞当然不是职业女性，因此她的臭脾气也就只有冲着几个儿媳妇发作。几个儿媳妇吃够了她的苦头，再听说婆母身体不好，叫她们去侍候兼当出气包，就吓得自己也躺倒请病假了。最后只有李渊的媳妇窦氏敢承担这项任务。
——窦氏身份高贵，父亲窦毅的官儿跟独孤信一样是北周上柱国（入隋后为定州总管），母亲则更高一筹，是北周的襄阳长公主。
独孤元贞虽然脾气不好，但是并不糊涂，对这个儿媳妇或者能减少些训话责打的次数。只是虽然脾气稍有控制，但是婆母架子却也并不因为窦氏的身份就少端一丝一毫。虽然家中婢仆成群，窦氏仍然要亲自服侍婆婆，甚至还时常整月整旬地不能脱下衣衫鞋袜睡个囫囵觉，而更糟的是独孤元贞似乎觉得这理所应当，从来也没有慰问过儿媳妇一个字。
——出身高贵若此的窦氏尚是这种待遇，我们还有什么理由不原谅那几位吓出病来的李家媳妇：天知道她们都吃了老太太多少苦头。
因为碰上了这么一个世上数得着的糟糕婆婆，史书就更有理由奉窦氏为孝顺榜样了。
然而独孤明敬和独孤元贞加在一起，也没有小妹妹独孤伽罗的性气大。
独孤伽罗是家中最小的女儿。公元556年，也就是独孤信去世的前一年，他为小女儿选定了丈夫：北周十二员大将之一杨忠之子杨坚。
据说杨坚生具异相，降世时紫气满庭，额上五柱入顶，目有精光，相貌堂堂。他是杨夫人吕氏在佛寺里生出来的，由一个有未卜先知之术的尼姑将他养大。十五岁时杨坚被封为成纪县公、散骑常侍、车骑将军；十六岁时又成为开府骠骑大将军。大约就在这个时候，他慕名前往独孤府求亲。早已注意到杨坚异相奇兆的独孤信自然立即应允。
婚约定下不久婚礼就举行了。杨坚这年十七岁，独孤伽罗十四岁。少年夫妻情投意合，相约长相厮守，永不变心——“无异生之子”：杨坚发誓自己绝不给妻子以外的女人为自己生儿育女的可能。
这时候对于他们来说，刚开始的恩爱生活就是全部，他们不会想到一年后独孤信就死在政治斗争中，更不会想到二十五年后（公元581年）他们将会成为统一中国的皇帝皇后。
杨坚为人严谨沉默，很小的时候就有一种让亲戚朋友们不敢接近的气质。不过这种封闭感情的人一旦用情立誓，应该也就专情得很了。总之，无论独孤家是兴是衰，杨坚都恪守着最初的诺言。他的孩子们都是独孤伽罗所生，共计五子五女。甚至直到杨坚称帝，独孤伽罗仍然紧紧地控制着他的后宫，成了历史上著名的“妒”后。
独孤伽罗能够把握住杨坚，当然并不是因为杨坚胆小，怕她打翻醋坛子，关键还是在多年感情之外她极富于政治远见。杨坚称帝的决心还有一多半是独孤伽罗给他下定的。
杨坚的帝位来得相对容易，是北周静帝宇文阐“禅让”给他的。之所以能够轻易把这个戏法又重演一遍，是因为他的女儿是当时的皇太后，他是北周小皇帝的外公（无血缘）。
杨坚和独孤伽罗的长女名丽华，生于保定元年（561）。由于娘家显赫，她十四岁时被选为太子妃，十七岁正式成为北周皇后。很不幸的是她的丈夫周宣帝宇文赟是一个出名淫乱而疯狂的家伙，他刚走马上任就别出心裁地同时立了四位皇后；上任一年就把帝位传给七岁的儿子宇文阐，自称“天元皇帝”，二十一岁就当起了太上皇。
不过说起来也是奇事，奇妒的独孤伽罗偏偏生出了一个不知道妒忌为何物的女儿。杨丽华性情柔婉，从不妒忌，作为元配，她与另四位皇后相处得如同亲姐妹，宫中女人都对她极为敬爱崇仰。
然而再贤惠的女人，碰到混账男人也没有办法。
宇文赟喜怒无常，精神错乱（比如他在自己的车上倒挂活鸡碎瓦，以瓦鸣鸡嘶充当车铃的创意，就不是一般人能想得出来的），他还猛吃春药丹丸，更是整天神志恍惚，神鬼莫测。他最壮观的策划，莫过于精心制造两尊硕大的佛像和天尊像，然后将两像面对广场南向而放，自己端坐在两像正中，再将广场布置得如同狂欢节现场，下令京城士民老少都来参拜——此后他更坚定了对自己不同凡响的认知，下令大臣见他之前，都必须斋戒沐浴更衣，俨然佛道两圣集于一身。
杨丽华作为皇后，当然对这样的情形心中焦急，不免会时常加以劝告。宇文赟记恨在心，有一天忽然歇斯底里大发作，无缘无故地非要给杨丽华加上罪名赏以“天杖”不可。杨丽华据理力争，其他后妃又纷纷为杨皇后下跪求饶，宇文赟一看，越发的恼羞成怒，干脆逼她自尽。
幸好，宫嫔近侍中早已有人火速出宫，将消息报到了杨府。独孤伽罗得知这个消息，简直如晴天霹雳，连忙赶进宫里，向宇文赟请求赦免。宇文赟对丈母娘置之不理，自管睡觉去了。可怜独孤伽罗为了搭救女儿，在皇宫里整整跪了一夜，把头都磕出了血。
谁知第二天一早，宇文赟一觉睡醒，全然忘记了头一天发生的事，看见独孤伽罗跪在堂上还摸不着头脑。经旁人提醒，他居然没事人儿一样轻松地发下了“赦免”命令。
宇文赟的疯狂很快告终。太上皇当了不到一年他就在大象二年五月一命呜呼，只有二十二岁，也没有留下什么后事交代。
小皇帝宇文阐年仅八岁，皇太后杨丽华也不到二十岁，于是内史上大夫郑译、御正大夫刘□假传遗诏，让颇有声望权势的太后之父杨坚辅政。杨丽华正是彷徨之时，也就默许了。
然而杨丽华没有想到，自己的父亲竟然会阴谋篡位。她更没有想到，曾经为自己苦苦求生的母亲独孤伽罗此心比父亲还要强烈。
杨坚自知是矫诏而得的辅政之位，因此总揽朝政之后不免心虚，而宇文氏诸王分镇各藩，也不能容忍他擅权自大。不久，赵王宇文招借口饮宴将杨坚诱进赵王府，伏下甲兵想要将他杀死。谁知被杨坚的随从元胄识破，方才得以幸免。
这时的杨坚虽有代周之心，却仍然不免有些犹豫。正在此时，独孤伽罗通过李圆通向丈夫表明了自己的观点：“如今已是骑虎之势，没有退下之途，无毒不丈夫，勉之！”
杨坚果然没有辜负妻子的重望。他很快就在一年多的时间里，用各种方法诛尽了北周宇文氏，就连独孤明敬丈夫明帝这位连襟的儿孙都没有幸免。随后无论杨丽华怎样哀求，退位的小皇帝也很快就被他杀掉，果然无毒不丈夫，手段之狠辣，令人悚然。（北周皇室被杨坚灭尽若干年之后，反过来灭隋之人却恰恰又姓宇文。宇文化及虽非北周皇室，但是这应该也算是报应吧？）
随着丈夫的功成名就，开皇元年（581）二月乙丑，三十八岁的独孤伽罗成为隋王朝的皇后。
成为皇后的独孤伽罗一如既往地支持丈夫，隋文帝杨坚也对妻子的政治直觉非常信服，达到言听计从的程度。每天上朝时，夫妻俩同车前往，杨坚在前殿会见大臣，独孤伽罗就在后殿倾听，下朝后两人又一起返回后宫。杨坚凡有决策，都要与独孤伽罗商议，夫妇两人被并称为“二圣”。
独孤伽罗作为皇后，在很多地方还是合格的。她尊礼长辈，官员的父母都得到她的礼遇；她禀性节俭，将宫中买珠宝的钱拿来犒赏将士，自己宫里要找一点多余的服饰都找不到；而且她还是个虔诚的佛徒（杨坚由尼姑养大，而“伽罗”一名本就出自梵语），每逢处决犯人的名单报上来，她总要涕泪交流，恳请杨坚谨慎决狱——这时候可瞧不出替丈夫下代周灭宇文皇族时的狠辣决心了。
