赤壁之战后，刘备总算是喘了一口气，随后又将武陵(治所在今湖南常德)、长沙(治所在今长沙)、桂阳(治所在今湖南郴县)和零陵(治所在今湖南零陵)等四郡收服，开始有了三分天下的雏形。但其实力和地盘与曹、孙相比，仍难抗衡。因此，如何进一步增强势力，扩张地盘，便成了当务之急。
当初诸葛亮在《隆中对》中，就提出占有荆益二州以成帝王之业，刘备占有荆州后，便着手进取益州。
当时的益州是汉朝宗室刘璋的领地，他懦弱无能，因此内部危机四伏，全州上下都盼望贤德之人入主益州；当初曹操打下荆州，刘琮归降，刘璋也极害怕，就想归附曹操，便派张松去荆州拜见曹操，谁知曹操对张松十分冷淡，张松极为恼火，便辞别曹操，去见刘备：刘备对张松诚恳热情，使张松十分感动，于是将益州地图献给刘备，并与法正等人一同密谋，想将益州献给刘备。
这时，占据汉中的张鲁进攻益州，刘璋便派法正去见刘备，想请刘备出兵攻打张鲁，没想到法正见了刘备，就直接请刘备去当益州的主人。刘备没有立即答应，法正说：“以将军的才华，正可利用刘州牧的懦弱，以张松为内应，夺取益州。然后依靠益州的丰富资源，凭借蜀道天险的地理位置建立帝王的基业。”刘备心动了，可嘴里还是说：“我和刘璋都是汉室宗亲，打他可就大逆不道了！”庞统听说益州的法正又来了，刘备还有些犹豫是否入川，于是大力劝说刘备夺取益州，刘备假惺惺地推辞一番后，终于答应了。
刘备让法正先回成都禀报，诸葛亮带关羽、张飞、赵云留守荆州，自己由庞统辅佐，带黄忠、魏延、刘封、关平西进入川。随后在张松、法正等人的支持下，与刘璋大战，进占涪城、绵竹，包围雒城后(今四川广汉)，攻了足足一年，方把雒城攻下，军师庞统也在攻城中中箭身亡，攻下雒城后，刘备即率军包围了成都，十几天后，刘璋终于出城投降。刘备攻下成都后，自称益州牧。
曹操见刘备夺得益州，便率兵来攻。刘备手下大将黄忠在定军山杀掉夏侯渊，随后逼得曹操无粮而退兵。刘备遂乘胜占领汉中，又派刘封、孟达等攻占汉中郡东部的房陵(今湖北房县)、上庸(今湖北竹山西南)等地。扩展了疆域。此后。在部下的拥戴下，刘备自称汉中王。
刘备自立为汉中王后不久，就得到曹操的儿子曹丕自立为大魏皇帝的消息，刘备痛哭失声，并下令文武百官披麻带孝，遥望北方设祭，追加汉献帝的谥号为“孝愍皇帝”，可心里想的是自己荣登帝住的时机临近了。
为了达到其目的，他煽动亲信四处制造所谓西南方向多现帝王之相的瑞气祥瑞。时过不久，各地果然都纷纷报告出现了吉祥的黄风气、彩云和丹凤，还说在汉水中发现了汉高祖的玉玺。刘备手下的文武大臣，都很想刘备早日称帝，他们纷纷向刘备上书劝进。刘备还假惺惺地加以拒绝，但是以诸葛亮为首的文武大臣再次面请刘备称帝。但刘备此时还是不敢轻易答应。
诸葛亮见刘备还下不了决心，就装病不出。刘知此消息后，亲自到家中问候，问他得的什么病？诸葛亮说：“忧心如焚，命不久矣！”刘备有何忧事，诸葛亮都不回答刘备的问话，刘备再三询问，诸葛亮才有气无力地说道：“我自被您请出茅庐，相随到今，您每次都是言听计从。现在您的时机已成熟，文武百官想奉您为皇帝，一来是因为这样做是顺从天意，并可同您一起灭魏兴刘，二来您应该明白，现在天下分崩，英雄齐出，各霸一方，四海才德之士，舍死之生而事其上者，都是想攀龙附凤建立功名啊！想到您至今不肯，文武大臣都有怨恨之心，他们不久肯定会远走他乡的。如果都离您而去，吴和魏来进攻，您的江山会保不住的，我作为您的臣子能不为此而忧吗？”刘备听完此话说道：“不是我推辞，我是怕天下人心还不服哇！”诸葛亮紧接着说：“圣人讲的，名不正，言不顺，而今您是名正言顺，别人有什么话可说呢？你没有听说‘天与弗取，反受其咎’？”
刘备见诸葛亮如此说，就顺口应道：“等军师病好之后，再行登基大礼也不迟。”诸葛亮一见刘备答应了此事，一跃而起，用手一击屏风，躲在屏风后面的众大臣一齐涌出来，齐刷刷地跪拜在地，口称：“主公既已答应，就择定吉日良辰，举行登基仪式。”刘备见是诸葛亮与众大臣设的圈套，是催自己早日表态，装作无所谓地说道：“陷我于不义者，是你们这班大臣啊。”没有过多久，就在成都武当山之南举行了即位仪式。祭文读完，文武百官一起高呼“万岁”，歌舞礼毕，刘备定国号为蜀汉。
这时，在荆州那边传来关羽被东吴杀害的消息。原来关羽在荆州与曹操作战，从荆州出兵，进攻襄阳和樊城，并利用水势，水淹七军，擒于禁，杀庞德，败曹仁，势不可挡。一时间，关羽威震华夏。但随后，曹操便与孙权结盟，共同袭杀了关羽。这一来，荆州就全部落入孙权手中，孙刘联盟彻底破裂。
荆州对于刘备来说，至关重要。按照既定的战略方针，刘备以讨伐曹魏、复兴汉室的名义，两路进攻中原。一路出汉中，一路出荆州，互相呼应配合。失去荆州之后，北伐曹魏只剩汉中一路，况且山路多险，粮草难继，取胜希望不大。如不夺回荆州，刘备便被封闭在三峡之内，极难发展。因此，刘备决计进攻东吴，夺回荆州，为关羽报仇。
刘备对东吴占领荆州，关羽被杀这件事，一直是十分痛心的。他即位之后的第一件事就是进攻东吴，报仇雪耻。
大将赵云说，篡夺皇位的是曹丕，不是孙权。如果能灭掉曹魏，东吴自然就会屈服，不该放了曹魏去打东吴。
别的大臣劝谏的也不少，但是刘备说什么也听不进去。他把诸葛亮留在成都辅佐太子刘禅，亲自率领大军去征伐东吴。刘备一面准备出兵，一面通知张飞到江州(今四川重庆)会师。还没有等刘备出兵，张飞的部将叛变，杀了张飞投奔东吴。刘备一连丧失两员猛将，力量大大削弱，但他急于报仇，已经没有冷静考虑的余地了。警报到了东吴，孙权听说刘备这次出兵声势很大，也有些害怕，派人向刘备求和，但是遭到刘备的拒绝。
没过几天，蜀汉人马已经攻下吴县，一直打到秭归。孙权知道讲和已经没有希望，就派陆逊为大都督，带领五万人马去抵抗。
刘备出兵没几个月，就攻占了东吴的土地五六百里地。他从秭归出发，急于向东继续进军。随军官员黄权拦住他说：“东吴人打仗向来很勇猛，千万别小看他们。我们水军顺流而下，前进容易，要退兵可就难了。还是让我当先锋，在前面开路，陛下在后面接应。这样比较稳妥。”
刘备心急火燎，哪儿肯听黄权的话。他要黄权守住江北，防备魏兵；自己率主力沿着长江南岸一直进军到了亭。
东吴将士看到蜀军得寸进尺，步步紧迫，都摩拳擦掌，想和蜀军大战一场。可是大都督陆逊却不同意。
陆逊说：“这次刘备带领大军东征，士气旺盛，战斗力强。再说他们在上游，占领险要地方，我们不容易攻破他。要是跟他们硬拼，万一失利，丢了人马，这是非同小可的事。我们还是积蓄力量，考虑战略。等日子一久，他们疲劳了，我们再找机会出击。”
陆逊部下的将军，有的还是孙策手下的老将，有的是孙氏的贵族，对孙权派年轻的书生陆逊当都督，本来已经不大服气。现在听到陆逊不同意他们出战，认为陆逊胆小怕打仗，更不满意，在背地里愤愤不平。
蜀军从巫县到彝陵(今湖北宜昌东)沿路扎下了几十个大营，又用树木编成栅栏，把大营连成一片，前前后后长达七百里地。刘备以为这样好比布下天罗地网，只等东吴人来攻，就能把他们消灭。
但是陆逊一直按兵不动。从这年(222年)一月到六月，双方相持了半年。刘备等得急了，派将军吴班带了几千人从山上下来，在平地上扎营，向吴兵挑战。东吴的将军，耐不住性子，要求马上出击。
陆逊笑笑说：“我观察过地形。蜀兵在平地里扎营的兵士虽然少，可是周围山谷一定有伏兵。他们大声嚷嚷引我们打，我们可不能上他们的当。”将士们还是不相信。过了几天，刘备看见东吴兵不肯交战，知道陆逊识破他的计策，就把原来埋伏的八个蜀军陆续从山谷中撤出来。
一天，陆逊突然召集将士们，宣布要向蜀军进攻。将士们说：“要打刘备，早该动手了。现在让他入进了五六百里地，还占领了主要的关口要道，我们要是现在打过去，不会有好处。”
陆逊向他们解释说：“刘备刚来的时候，士气旺盛，我们是不能轻易取胜的。现在，他们在这儿待了这多日子，一直占不到便宜，士兵们已经很疲劳了。我们要打胜仗，是时候了。”
他派了一小部分兵力先去攻击蜀军的一个营，刚刚靠近蜀营的木栅栏，蜀兵从左右两旁冲出来厮杀；接着，附近的几个连营里的兵士也出来增援。东吴兵抵挡不住，赶快后退，已经损失不少人马。
将军们抱怨陆逊，陆逊说：“这是我试探一下他们的虚实，现在我已经有了破蜀营的办法了。”当天晚上，陆逊命令将士每人各带一束茅草和火种，预先埋伏在南岸的密林里，只等三更时候，就直奔江边，火烧连营。
到了三更，东吴四员大将率领几万士兵，冲近蜀营，用茅草点起火把，在蜀营的木栅栏放起火来。那天晚上，风刮得很大，蜀军的营寨都是连在一起的，点着了一个营，附近的营也就一起延烧起来。一下子就攻破了刘备的四十多个大营。等到刘备发现火起，已经无法抵抗。在蜀兵将士的保护下，刘备总算逃上了马鞍山。陆逊命令各路吴军，围住马鞍山发起猛攻，一直战斗到夜里，刘备才带着残兵败将，突围逃走。吴军发现了，紧紧在后面追赶。还亏得沿途的驿站，把丢下的辎重、盔甲堵塞在山口要道上，阻挡住了东吴的追兵，刘备才逃到了白帝城。
这一场大战，蜀军几乎全军覆没，船只、器械和军用物资，全部被吴军缴获。历史上把这场战争称作“官亭之战”，也叫“彝陵之战”。
火烧连营之后，对于已进入暮年的刘备来说，是一个沉重打击，这次失败使他心情郁闷终致一病不起，后来病势加重，他急召诸葛亮到白帝城以托付后事。在这场白帝托孤的戏里，刘备上演了他最后一场哭戏，并以弱悖强，逼得诸葛亮不敢在刘备死后篡位自立，这也算是刘备临死前为蜀汉尽的最后一点功劳罢。公元223年，刘备在白帝城病死，享年63岁。
