清军入关，在1年多时间里，打败了李自成的农民起义军，摧毁了南明弘光政权，席卷了半个中国，随着清军向前推进，国内的民族矛盾特别是满汉之间的矛盾迅速上升，从而在江南各地出现了大大小小的抗清武装，也使濒于覆灭的明王朝残余势力得到了复苏。南明弘光政权由于腐败和内部纷争，理所当然地迅速灭亡了。接着清军的进攻矛头指向浙、赣、闽、粤东南地区，江南各地抗清武装斗争风起云涌。汉族地主阶级及其知识分子标榜“君亲之尊”、“华夷之防”，打着恢复“大明江山”的旗号，披发跌足，奔走呼号，激扬民族感情，一度成为满清贵族统一中国的障碍。但满清贵族建立大一统的帝国已是大势所趋，所以南明政权的抵抗是注定要失败的。
清灭鲁王政权的战争鲁王朱以海是明太祖朱元璋的第十世孙。崇祯十七年（1644年）春嗣鲁王位。清军占领北京之后，明宗室落魄南逃，四月在南京建立的弘光政权令鲁王从山东移驻台州（今浙江临海）。顺治二年六月，弘光政权灭亡之后，潞王朱常涝在杭州称监国仅三天就开城降清。这样在七月，在抗清义军、故明官吏、缙绅钱肃乐等的扶持下，鲁王朱以海在绍兴称监国，重新建立起反清复明的政权。
当时，鲁王政权以浙东为基地，以钱塘江为天然防线，分兵驻守。唐王政权控制着浙东绍兴、宁波、温州、台州等地，拥有浙中抗清义师和驻守浙江的明总兵方安国、王之仁的部队。然而妨碍鲁王政权积极抗清的主要原因是它的政治腐败。当时，军阀专横，外戚宦官当权，把持有限的兵饷财源。因鲁王辖地地侠兵众，饷制不一，各不统属，难以一致抗清，真正抗清出力的士兵和“义师”得不到粮饷。正如钱肃乐所说：“竭小民之膏血，不足供藩镇之一吸，合藩镇之兵马，不足卫小民之一发。”同时，鲁王政权又与随后在福建建立的唐王政权争夺皇位继承权，内外矛盾重重，更无心抗清。
聚集在鲁王政权旗下的各路力量大致有：兵部尚书张国维起兵于东阳，刑部员外郎钱肃乐起兵于鄞（县），总兵王之仁起兵于定海，黄斌遣将自舟山，张名振兵自石浦，沈荃、冯无飗则在慈溪起兵响应，一时，鲁王政权声势颇大，兵部尚书张国维提出“克期会战……则彼出此入，我有休番之逸，而攻坚捣虚，人无接应之暇，此为胜算。必连诸帅之心化为一心，然后使人人之功罪，视为一人之功罪”。鲁王采纳了他的主张，于是张国维联合方国安、王之仁、钱肃乐、熊汝霖等诸营官兵和义军，“为持久计”，划钱塘江而防御。但总兵王之仁对此举颇为不满，他认为张国维胸无大志，上疏说：“事起日，人人有直取黄龙之志……乃一败后遽欲以钱塘为鸿沟，天下事何忍言！”王之仁的话有一定的道理。由于清军南下……凶残成性，一反当初以“义师”自诩，以“勿杀无辜，勿掠财物，勿焚庐舍”的诺言，不分青红皂白地屠戮汉族人民，演出了一幕幕“扬州十日”等惨绝人寰的大悲剧，征服者的凶残嘴脸暴露无遗，由此激起了江南人民对满清统治者的切齿痛恨。浙江人民怒不可遏，依凭着钱塘江天险，坚持抗击并打退了清军的进攻。当时，一个住在附近的外国传教士说：“如果他们追过江去，也许会收复省城和其它城镇，但他们没有继续发展胜利，只满足于……，在南岸设置防线同鞑靼军队（清军）对垒，鞑靼远征军就这样被阻挡了整整一年”。但是清军此时已是今非昔比的了，鲁王政权连隔江自保都难以保证，又哪会有出兵江北，收复失地的打算呢？
顺治三年三月初一日，清军大举进犯，水师驱船开入钱塘江水域，张国维急令王之仁率水师在江上迎敌。时值江面上东南风大起，清兵逆水缓慢而来，王之仁率水师乘风扬帆迎战……清军抵挡不住，船翻人亡，乱作一团，只好收兵退回杭州。鲁王政权刚抵御了清兵来犯，又与福建的唐王政权为争帝统而互为水火，互争真伪，唐、鲁两个政权，本是叔侄关系，又大敌当前，同样面临强敌压境的危急关头，本应联合抗清，以图生存。但由于两个政权都操纵在各自地方军阀手中，全然不顾大局，他们都力图以拥立明王政权而揽权和借抗清之名而中饱私囊，所以反对闽浙联合，甚至兵戎相见。张国维甚至说过：“今日复有以和闽为言者……臣立剑斩之”。结果，“鲁王既斩闽使，恐闽发兵，又见清兵困守杭州，坚不可破，遂定议抽兵属国维西征”。
南明鲁王和唐王为争权而内讧，从而为清军提供了可乘之机。清军征南大将军博洛得知鲁王军西征，江防空虚之后，便于五月二十日在长江北岸调集各路大军，一面用火炮轰击南岸明军，一面伺机渡江。钱塘守军方国安见势不妙，加上营中的锅灶被清军火炮击中，十分恐惧，认为此天夺我食也，我自归唐王耳尸便于二十七日夜挟鲁王逃往台州，明军江防阵地不攻自破。清军乘天旱水浅，抢渡钱塘江，一举攻破绍兴。方国安望风而降，鲁王则在张名振的保护下仓皇下海南逃。鲁王政权所属的温州、台州、金华等地相继落入清军之手，因此这个政权存在不过一年就跨台了，鲁王已经是有名无实的了。
鲁王逃离浙江前往福建。拥戴鲁王的钱肃乐、张名振、张煌言等，也招集旧部，重整军旅，继续战斗。1647年6月，钱肃乐、郑彩等联络福建各地义军围攻福州，并先后收复了建宁、邵武、兴化三府和福宁州，以及连江、长乐、莆田、闽清等27个县，一时声势大振，鲁王被拥戴进驻福州。清廷加紧了对福建的军事进攻，与此同进，鲁王的重臣郑彩擅权自恣，排斥异己，谋杀大臣，闹得四分五裂……致使所复州县很快又被清军尽数夺去，鲁王失去了在福建的根据地，无奈又移驻舟山，在张名振等支持下，占据舟山岛以为继续抗清的基地。
张名振、张煌言曾屡次兴师北伐，进军吴淞，给清军以很大的威胁和打击。顺治七年，浙闽督陈锦向清廷提出进攻舟山的建议，正巧这时鲁王政权发生危机，总统水陆两师的张名振突然袭杀统领陆师的王朝先，王的余部将张济明等1000余人降清，从而使“舟山虚实尽泄”，于是清军决定出兵舟山。顺治八年（1651年）八月，清军初袭舟山失利，清将陈锦利用明军的麻痹轻敌思想，决定由“定海，台区及苏松三路同时进师”。陈锦率清军主力利用海上的大雾作掩护。“扬帆誓师，齐出定关”。而守卫舟山的明军水师统领阮俊统水师防御在其它两路，定海一路防守最为薄弱，而清军恰恰选中了这一路作为突破口，结果阮俊率军苦战……兵败被俘，不屈而死。清军不等明军其它两路相会，便大举进攻，分兵登陆。明军顽强抵抗，双方战斗异常激烈，各有伤亡。清军调集火炮，猛轰城墙，城内守军防不胜防，加上火药告急，使清军破城而入。顽强抵抗到底的明军，以及城内百姓，与清军博斗，或英勇战死……或“发火自焚，阖城尽成灰烬”。鲁王因随张名振、张煌言率军袭击吴淞而离开了舟山，故侥幸逃脱。舟山一战，清军虽以优势兵力和突袭手段取得了攻占舟山的胜利，但却付出了伤亡千余名官兵的惨重代价。舟山之战让清朝统治者认识到江南各地人民的顽强抗战和不屈不挠的精神，他们承认，“我军南下所不易拔者，江阴、泾县合舟山而三耳”。
舟山被清军攻破后，张名振、张煌言等于1651年护鲁王漂海南下金门，投奔郑成功以寻求安身之地。1653年（顺治十年）鲁王除去监国名号，其部将张煌言等与郑成功联合起来，继续进行抗清斗争，但作为一个独立的抗清政权早已名存实亡。鲁王本人于康熙元年（1662年）死于台湾。
清灭隆武政权的战争以明唐王朱聿键为首的隆武政权在建立的时间上距南京弘光政权的覆灭不过一个月，与绍兴的鲁王政权几乎是同时建立起来的。但隆武政权却与其它两个政权在政策上有明显的不同。这不仅是因为朱聿键是位具有民族气节，励精图治的政治家，更重要的是，他出任监国时已是“清逼武林，人目无志。贼臣有屈膝之议，举国同蒙面之羞”，面临着严重的民族危机，可谓受命于危难之时。
唐王朱聿键是明太祖朱元璋的九世孙，在崇祯末年农民起义四起之时，朱聿键请求授权于己，在地方上招募乡勇，以效尊攘，却被奸臣污陷以谋叛罪而囚于南京。在高墙里几乎与世隔绝，朱聿键日夜读书，博古通令，才思敏捷。而且他性格稳重，与人坦诚相处。直到清军进占北京之后，朱聿键才脱离高墙之囚。1645年当弘光政权陷落后，唐王抱愤南下，在嘉禾遇苏观生及抗清义军，“观生说以大计，请称尊以收人心，图恢复”。于是在顺治二年闰六月七日，几乎与鲁王在绍兴监国的同时，朱聿键在福建军阀郑芝龙、郑鸿逵、明尚书黄道周、明故辅蒋德璟、黄景昉等拥戴下，在福州称监国，二十七日即帝位，改元隆武。设六部九卿。
隆武政权在建立之初，对抗清事业做过统筹安排，俨若有一番作为。这个政权诉宗旨是抵御满洲贵族的进犯，恢复汉族地主阶级的政权，这一点从唐王在所封勋臣名号上就可见一斑：如郑芝龙进封为平夷侯，郑鸿逵进封为定清侯，方国安为靖夷伯，黄蜚为靖虏伯，黄斌卿为肃虏伯，等等。不久，唐王下令斩杀了前来招抚的清使马徐厂，以示与满清水火不容。然后唐王政权敕谕文武臣民曰：“朕今痛念祖陵，痛惜百姓，狂彝汗我宗庙，害我子孙，淫掠薙头，如在水火。朕今诛清使旌忠臣外，誓择于八月十八日午时朕亲统御营中军平夷侯郑芝龙、御营左先锋定清侯郑鸿逵统帅6师，御驾亲征”。“时内外文武济济，然后饷战守机宜，俱郑芝龙为政”。芝龙与诸将议定：以建宁（府治在今福建瓯）、天兴（福建福州）、延平（府治在今福建南平）、兴化（府治在今福建莆田）为上游，以汀州（府治在今福建长汀）、邵武、漳州、泉州为下游，各设巡抚，分区布防，而以仙霞关（位于今浙江汇山县南，是浙、闽交界处的要隘）为防御重点，派兵10万分别把守于关内外170处要道。另外加紧训练10万精兵于明春出关，北上伐清，一出浙江，一出江西。隆武皇帝树起的抗清大旗，固然是为民恢复朱明王朝为代表的汉族地主阶级政权，但这种誓死抗清的政策客观上与当时广大汉族人民的愿望相符合，尽管唐王在其发布的诏谕里对农民军仍不会诬蔑之辞，但形势已迫使他由弘光朝廷所奉行的联合清兵镇压农民起义的政策改为争取农民共同抗清的政策。当大顺军将领李过、郝摇旗等与隆武的将领何腾蛟、瞿式耜达成合营抗清协议之时，唐王大喜，一再加以奖谕，并给李过、郝摇旗等封爵授官。李自成的妻子高氏由于支持李过联明抗清，隆武帝、后也大加赞赏。同时唐王还敕谕正在四川的阁部王应熊“善视摇黄诸寇”，“俾为我用”，力图把农民军纳入他重建汉族地主阶级统治的轨道。唐王的政策得到了江南各地义军的欢迎，他们纷纷表示拥护唐王抗清。
当唐王政权建立之初，除领有福建、两广、云贵之外、还兼有安徽、江西、湖广的一部分土地。但唐王政府的军政大权完全掌握在郑芝龙之手，郑芝龙本无意抗清，他之所以拥立唐王，只不过是借其旗号为己争权夺利。郑芝龙又名一官，福建泉州南安县人，原是海盗头子，以后接受明朝招抗，官至都督总兵官，拥兵达二三十万之多，又把持着海外贸易，往来于日本和南洋的商船必须经过他的许可，交纳一定的税款方可通行，郑芝龙因此成为福建最大的地方实力派，“一门声势，煊赫南天”。郑芝龙借筹措军饷为名，大肆搜刮公私钱粮，“令抚按以下皆捐俸助饷，官助之外有绅助，绅助之外有大户助。又借征次年钱粮，又察括府县库存银未解者，厘毫皆解。不足，又大鬻官爵”。当大江南北义军开展艰苦的抗清斗争之时，郑芝龙精兵利器，马肥粮足，却按兵不发，“坐山观虎斗”。因此隆武政权内部同样十分腐朽，实际上无所作为，纵然有黄道周、张家玉这样一意想恢复明朝天下的谋臣，也无济于事。大学士黄道周“素与郑芝龙不协，每事抵牾”，见芝龙把持朝政，每以缺饷为由拒不发兵，气愤不过，身为隆武政权的首辅，首请募义勇出征，督师北伐……“隆武命芝龙助之资，芝龙不与一钱，隆武准给空札百函而已”。黄道周随行时仅有四五个秀才，离福州经延平、建宁至崇安，沿途募得义兵4600余人，皆为流民乡勇，毫无战争经验，其间黄道周又数次上疏请助军饷，均遭芝龙拒绝。十月初一，黄道周率军出闽入江西，分兵三路与清军激战，因为孤军深入而危急万分，请求救援，但郑芝龙仍按兵不救。最后，黄道周义愤填膺，铤而走险，孤军深入婺源，途中中了清军的诱敌之计，兵败被俘，解至南京，不屈而死。
郑芝龙首鼠两端，一面暗中与清军勾结，一面又密表于鲁王，表示“唐非吾愿，唯鲁东西”，因而当唐王与鲁王为争正统而兵戎相见时，郑芝龙又拒绝出兵讨伐鲁王。当清兵攻占了绍兴，鲁王政权跨台之后，唐王政权便暴露在清军面前。清军进入浙江和江西后，逐渐向福建进逼。郑氏兄弟迫于内外形势的压力，虽派兵驻守在仙霞岭各个关口，但却采取了消极的防御措施，或中途停兵候饷，或不战而逃。唐王朱聿键如梦初醒，看到郑芝龙难以依靠，决定以亲征为名，入湖广依靠总兵何腾蛟及抗清义军，力图重新打开抗清局面，于是唐王从福州移驻延平。清廷早知郑芝龙对隆武政权怀有二心，于是派驻南京负责招抚江南明降将的洪承畴，以同乡关系写信诱降郑芝成，许以王爵，总督两广。郑芝龙喜出望外，与洪承畴暗通声息，有“遇官兵撤官兵，遇水师撤水师，倾心贵朝”的许诺。果然，顾治三年八月，当清征南大将军博洛指挥清军由衢州（今浙江衢县）、广信（今江西上饶县），进入福建时……郑芝龙卖主求荣，“阴受洪承畴约款，托言海寇，驰还安平，尽撤关隘水陆诸防，仙霞岭虚无人”，致使清军如入无人之境，清军兵不血刃直入建宁，并迅速攻占福州。唐王狼狈逃至汀州（长汀），被清军俘杀。隆武政权的文官武将，或逃或降，未作有效的抵抗。郑芝龙不听从儿子郑成功的苦心劝告，剃发降清，被押往北京。福建很快落入清军之手，隆武政权宣告灭亡。郑芝龙以款附清朝，邀功求赏，得到的回答是：“兵未至而先附，我何所取重于将军？”在治顺十八年（1661年）郑芝龙被处死，落得可怜又可耻的下场。
1646年底（顺治三年）。由明官僚苏观生等拥立隆武聿键之弟聿，在广州称帝，年号绍武。苏观生奉唐王朱聿键之命率军前往江西，当黄道周部战败之后，苏观生率兵返回广州，开始与原明兵部侍郎陈子壮、汤来贺以及当地乡绅王应华、关捷先等会议，拟请唐王从福州迁往广州，却未料福州很快就被清军占领，唐王被杀。然而这个绍武政权不仅从未抗击过清军，反而为了争夺帝统，和永历政权火并撕杀。驻于肇庆的永历政权派给事中彭耀前来广州，与绍武政权疏通关系，聿却派人杀死了彭耀，并派兵部侍郎汤来贺致书肇庆诸臣，警告说“让为上，和次之，战最下矣”，不久派兵攻打肇庆，永历政权猝不急防被打败，绍武政权由此而得意洋洋，放松了对广州的防守。1647年1月清军以迅雷不及掩耳之势攻陷了广州，清将李成栋率17骑过关斩将，杀死绍武帝，苏观生自缢而死。存在不到40天的绍武政权只是昙花一现。
清灭永历政权的战争清军占领江南和东南沿海的广大地区以后，1646年（清顺治三年）9月，又以优势兵力向广东西南腹地发动进攻，马不停蹄，企图一举消灭西南的抗清武装。
隆武政权灭亡之后，南明诸臣不甘失败，经过仓猝筹划，在广东很快又出现两个均以正统自居的南明政权，它们都成立于1646年12月，一个是隆武帝的四弟唐王朱聿在广州的绍武政权，一个是明神宗万历的嫡孙桂王朱由榔在肇庆（今广东高要）的永历政权。在强敌面前，两个弱小的南明政权本身就不堪一击，它们却仍与当年的鲁王与唐王的政权一样，为争帝统而同室操戈，互相削弱，结果清军乘机而入，先占广州，灭亡了仅存在40余天的绍武政权。清军随即由总督佟养甲、总兵李成栋统领向肇庆方向前进。
永历政权由明两广总督丁魁楚、广西巡抚瞿式耜、湖广总督何腾蛟等拥立，准备坚持抗清斗争。桂王政权虽然内部矛盾重重，腐败不堪，但由于先后得到了大顺军和大西军的支持……所以在所有南明政权中，坚持的时间最长，抗清的力量也最强，然而这个政权却始终没有固定的根据地，颠沛流离，四处转移，既反映了抗清斗争的日益艰难，又说明了明朝遗老遗少“反清复明”的愿望正归于破灭。
其时，虽然已处于清军的四面包围之中，但永历政权仍保有两广、湖南和云、贵、川西南腹地，北有大顺、大西两支农民军为屏障，“兵力人情俱有可为”，“中兴”还是有一线希望的。但这个政权从一开始就存在着诸多问题，清军的步步紧逼又使得它没有喘息之机。
桂王朱由榔懦弱寡断，贪生怕死，苟且偷安，昏庸腐朽，实非拔乱之才，而是一个闻警即逃的皇帝。由于南明疆域日益缩小，明廷大批旧臣，如宦官头子王珅、锦衣卫头子马吉翔和流泯军阀刘承胤、官僚刘仙客等均相继麇集于朝，永历帝大权旁落，毫无作为。宦官权臣，相互倾轧，矛盾重重。
因此，党争、混乱、因循苟安的特点比闽浙政权尤为突出，只是在抗清较为坚决的何腾蛟、瞿式癞、堵胤锡、郑成功等的拥护和支持下，特别是在大顺农民军和大西农民军的支持下，永历政权得以苟延残喘，维持了十五六年之久。
顺治四年（1647年）初，清军进逼肇庆，永历帝出逃梧州、平乐，抵达桂林。清军由广东进犯广西境内，永历帝见大势不妙，又逃至全州（今属广西），再逃至武冈（今属湖南西部）、靖州（今湖南靖县），桂王狼狈之至，“半年之内，三四播迁”，天下之大，竟无立足之地，堂堂帝王，威风扫地。四月，清军在将领孔有德指挥下由湖南发起攻击，直下长沙，占领衡州，与前来追击永历帝的李成栋所率清军相互配合，步步紧逼，企图一举推翻永历政权。正当形势万分危急之际，活跃在广西和湖南一带的农民起义军向清军发起了反击，从而使永历政权转危为安。
清军占领江南以后，一面向闽浙进军，消灭南明政权，一面加强了对江西、湖南的压力，使活动在这一带的大顺农民军余部受到困扰，抗清局面岌岌可危。而南明总督何腾蛟驻守长沙，兵力微弱，“长沙素无武备，腾蚊乃召黄圾宣于攸衡山中……朝圾宣部卒不满2000人，多羸弱”，同样也面临着被清军围剿的艰难局面。随着清军在江南的一系列暴行，加剧了民族矛盾，从而使农民军与南明政权相互靠拢，它们在共同抗清的大前提下开始联合作战。大顺军余部的农民军领袖们，为顾全抗清大局，毅然决定改变战略。在顾治二年（1645年）九月，就同明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡等人合作、共同抗清，从而形成了大顺军与南明军队的抗清联合战线。在“受抚”的名义下，李锦更名李赤心，高一功更名高必正，郝摇旗更名为郝永忠，起义军被改编为“忠贞营”，表示“以身许国”。郝摇旗等“招其党袁宗第、蔺养成、王进才、牛有勇皆来归，骤增兵10余万”。南明政府对部分义军也无力过分约束，“兵则听其屯聚，将则无所变更，彼其部由依然”，而“李赤心书疏犹称（李）自成先帝，高氏（李自成后妻）太后，（堵）胤锡不能止也”，只求在共同抗清前提下，彼此妥协，一致对外。1646年春，抗清联军接连取得了几次胜仗，使清军一时不敢南进，唐王政权倾覆后，他们又支持桂王政权，在顺治四年（1647年）十一月，取得了南明史上最著名的全州（今广西全县）大捷。郝摇旗等农民军协同何腾蛟所部明军，在全州给清军以沉重打击，“大败三王（孔有德、耿仲明、尚可喜），斩级无数”。在这空前大捷的推动下，清将金声桓反正于江西，李成栋于广东叛清归明，还有其它原已降清的明将王得仁、姜壤等人，分别在山西等地反正归明，从而掀起了大规模的抗清高潮，摇摇欲坠的永历政权得以由弱变强，一度拥有云南、贵州、广东、广西、四川、湖广等土省之地，与在山西、陕西活动的姜壤，和在福建、浙江一沿海活动的郑成功，“皆遥相应和，势颇张”。永历帝重返肇庆，春风得意。但好景不长，由于诸多明将降清再归明，致使桂王政权内部权势之争更加复杂，排斥、陷害、打击农民军的事件越来越多，大好的抗清形势迅速逆转。清军纠集各路人马大举反攻，南明诸将离心离德，既无远略又无统一指挥，各自为战，力求自保，结果在桂林、全州、赣州、南昌、广州等地连败于清军。
金声桓，原为左良玉部将，南明的徐淮总兵官，以后随左梦庚降清，率军进据江西。自以为“未费满州一斗粮，孤军传檄，取13府，72州县，以数千里地拱手归之新朝”，功劳很大，“意望旦夕封公王，次亦不失侯耳”。结果清廷只给了他副总兵兼提督江西军务事，他的副将王得仁只得了个把总，都比在明朝时的官衔低下，于是心有不满。清廷派巡抚章于天对他们进行牵制和监视，更逼得他们走投无路，追悔莫及。于是在抗清形势好转之后，金声桓、王得仁便宣布“奉诏恢复”，杀死清廷的巡抚、巡按等，倒戈抗清，回师攻占九江。但由于缺乏政治远见和军事谋略，固守江西地盘，而没有迅速出击，如果“以清兵旗号服色顺流而下，扬言章抚院请救者，江南必开门纳君，其将吏文武可以立携擒，遂更旗号，播年号，祭告陵寝，腾檄山东，中原必闻风响应，大河南北，西及陕西，其谁得而为请有也？”这种建议虽有些夸大，但抗清力量应打出去的观点是正确的，然而金、王却没有这样做。结果在包围赣州70余天之后，误中了清军的缓兵之计。1648年6月，清军自江宁进讨，连陷九扛、南康、饶州，兵围南昌。金、王狼狈回师南昌，在被围半年之后，清军破城而入，金声桓投湖死，王得仁率兵抵抗则被清军杀害。
李成栋原为史可法部将，以总兵守徐州，清军南下，他率明军降清，充当了清军进军江南镇压农民军和南明王朝的急先锋。
1646年李成栋又率先头部队攻下广州，战功显赫，但清廷只授给两广提督，由此“怨望形诸词色”。1647年李成栋在广东由于镇压农民起义而损兵折将，当江西守将归明之后，切断了广东与清廷的直接联系。李成栋权衡利害，终于宣布倒戈归明，奉永历正朔，说“又闻新天子在粤西……若引兵辅之，事成则易以封侯，事败亦不失为忠义”。李成栋和金声桓一样，他们的叛明降清或叛清归明都以个人得益至上，他们都不去利用大好的抗清形势，联兵反清。相反，李成栋忙于接受永历帝的封爵，“备法驾”，迎接永历帝返肇庆，“自梧州至肇庆结彩楼数百里，旌旗蔽空，楼船相属”，使永历“朝政皆成栋父子掌之”，权倾一时。1648年9月，南昌金声桓受困告急，李成栋受命前往援助，出师不利，20万军在赣州战败，从庚关败退600里至梅岭。此后再次出师，于1649年初守赣州的信丰，被清军围困，李成栋战败溺死。顺治六年，何腾蛟于湘潭战败被杀，永历政权遭到重大打击，失去了一大支柱。
顺治七年（1650年），清兵攻入桂林，瞿式耜被俘遇害。郝摇旗、李来亨等也因紧遭排挤而相继离去，独自坚持抗清。
清军在全国战场上取得决定性胜利之后，即令平西王吴三桂驻四川，定南王孔有德驻广西，靖南王耿精忠和平南王尚可喜驻广东，企图将南明势力进一步压迫至云贵，然后一举消灭，以绝后患。
在清军的深入进攻之下，桂王由肇庆仓皇西奔，而梧州，而南宁，席不暇暖。顺治八年（1651年），清军攻陷梧州、柳州，占有两广之地。桂王进退失据，再也无力周旋。这时，大西农民军余部已在云南、贵州建立了基地。以孙可望、李定国为首的核心领导经过一番争议之后决定，大敌当前，应以民族利益为重，乃效仿大顺军的做法，执行“扶明逐清”的方略，并于顺治九年（1652年）二月初六，迎永历帝至安笼（今贵州安龙），改名安龙府。桂王惊魂未定，封孙可望为秦王。在大西军的支持下，永历政权又得以延续了一段时间。
五月，大西军领导集团决定北伐抗清，兵分两路，李定国率领由步、骑、象队共8万多人的主力取道贵州，出湖广、由武冈，全州直趋桂林，进逼广东肇庆；一路由刘文秀率领，有步、骑、象队共6万多人，由滇东出四川叙州，下重庆，取成都、汉中，直逼关中；主帅孙可望居中策应，并将大西军统帅部由云南移驻贵州。李定国率领的一路，由川东入湖南，所向披靡，“兵声大振”。桂林之战，清定南王孔有德兵败自焚而死。衡州一战，大西军又击毙清敬谨亲王尼堪。大西军节节胜利，“两蹶名王，天下震动”。刘文秀在四川也大败清军，收复叙州、重庆等地，迫使吴三桂退守汉中。然而刘文秀在屡胜之时，麻痹轻敌，被吴三桂反击而败退。李定国孤军无援，又遭孙可望忌害，被迫退回广西。于是四川、湖南得而复失，孙、李决裂渐成定局。
孙可望是张献忠的部下和养子，大西军自从张献忠在四川牺牲后，形成了以孙可望和李定国为核心的领导集团，退守云贵，坚持抗清。李定国认为。“闯、献两定辛苦20年”，结果却让清朝“坐享渔人之利”，应当吸取这一沉痛教训，主张要以“恢复中原”为目的，“严辨华夷之界”，只有联合坚持抗清的南明永历朝廷，“诚心辅佐”，“恢复旧京，荡清海内”，才会有光明的前途。刘文秀、白文选等大西军重要将领对李定国的主张“极赞同”，而孙可望“不听，旦疑其有异心”。因为，在大西军重要将领中，论其威望，“平东将军孙可望，最枭；定国次之，为安西将军；而抚南将军刘文秀，定北将军艾能奇，又次之”。张献忠死后，“可望势张，常走使三将军”，逐渐产生大权独揽的欲望。而“三将军以素俦伍……亦率自王，不相下”。这样一来，大西军的领导核心就分裂为以李定国为首和以孙可望为首的两派。孙可望对农民军的力量和前途产生怀疑，对联明抗清恢复中原缺乏信心，所以，抱定“中原逐鹿，人各所得”为主张，力图实现他“称藩于滇、黔、楚、蜀之间”的欲望。
当李定国大军北上伐清战果辉煌之时，“孙可望以定国擒斩两王，连复楚、粤诸郡，兵力益强，功驾已上，忌之，乃托词邀赴沅州议事，将图杀之”，多亏“刘文秀之子密遣人告其谋”，定国才未中计。李定国为避开与孙可望的冲突，决定以广西为基地，退保南宁，准备“收集溃众，再作卷土之计”。孙可望为树自己的威望，又见李定国自出兵以来屡建功勋，擅自破坏原定的作战部署，错误地率领留守的军队上前线争功，结果大败于岔路口。再进兵湖广、四川，仍是一败再败，从此退据贵州，再也不敢出征。可望归贵阳，不敢议北出矣。
清兵遂陷武、靖、辰、沅、黎平，大掠千里，民死者将百万人。孙可望在云、贵大兴土木……建宫殿，修行宫，准备废水历，代明称帝，又派刘镇国、关有才驻守4州，尽焚沿路粮草……以防定国入滇。
在此期间，清军因粮饷不足和兵力不足，尤其慑于“李定国桂林、衡阳之战，两蹶名王”的声威，暂时对永历政权采取了战略防御的方针。为打破僵局，摆脱困境，顺治帝于十年（1653年）闰六月命洪承畴为五省经略，特授总督军务，兼理粮饷，便宜行事之权。洪承畴根据清军在湖广及两广一带往往“进守无兵，驻守无粮，旋得旋失”的教训，提出“安襄樊而奠中州，固楚以巩江南”的战略方针，主张军事上以守为战，采取守势，同时在政治上广行招抚，以瓦解敌军心，经济上开恳田亩，恢复生产。待到兵厚粮足，战守国备，再合师并进……直取云贵。
正当清军迟疑观望之时，大西军的孙、李两派竟发生了内战。顺治十三年（1656年），孙可望派军偷袭李定国，未能得逞。李定国随即率兵将桂王接至云南，改云南为滇都。顺治十四年，正当李定国准备大举出兵，与郑成功郑鸿逵“会师南都”，与王光兴、李来亨、刘体纯等义军“会师荆州”之时，孙可望却率军10万进攻云南，同室操戈，挑起了交水之战。孙可望的倒行逆失，引起大西军将士们的义愤，“白文选暨马进忠、维兴等悉叛可望来归”，投向李定国。孙可望全军瓦解，孙可望“狼狈入黔”。当清军得知“滇、黔内讧……西南另是一番世界”的消息时，使立即反守为攻，下令兵分三路，直扑云贵。1657年（顺治十四年）11月，孙可望率残部从贵州逃往湖南降清，“穷蹙乞降”。出于对李定国的一种强烈的报复心理，向清军献计，说李定国“此时兵马俱未心齐，正可剿灭。如清朝大兵进取云、贵，我等地理最熟，愿为向导，以报清朝知遇之恩”。孙可望迫不及待地“开列云、贵形势机宜”……画图山川迂曲及诸将情形、兵食多寡献之“从而使云、贵、川的”虚实险易尽输于敌“由此可见，孙可望作为一个手握大权的农民军领袖，他所挑起的内战，他对联明抗清事业的背叛，使大西农民军在思想和组织上受到了极大的破坏。孙可望的背叛，加速了李定国的失败。但是李定国失败之日，即是孙可望失运之时。孙可望由永历朝的”秦王“变为清朝的”义王“之后，于顺治十七年（1660年）突然死去。洪承畴经孙可望提供的情报，对西南形势”明如指掌“对清廷原先拟定的”等三路兵马收复贵州之后，驻扎贵州，具疏请旨，勿即进滇云，定滇大兵来年内进发“的作战计划作了重大修改，建议”两路大兵同时齐发，又一路大兵前后继进，如有一路大兵先进取贵州省城，则别路大兵拟可就本省进步道路相度贵州、云南道中扼要地方兼有买运米粮处所，或分行驻扎以示即可分进滇云之势，不致三路齐集贵州省城。则我兵既有分合之势，可成犄角之形，又无屯聚拥挤争粮乏食之患，且分路驻兵得以蓄锐养威，各由经路齐进收复滇云，不致大众再有往返奔波之苦，一举而数利皆在于我……一举数害皆在于贼。
顺治十五年（1658年）正月，清廷命令宁南靖寇大将军宗室罗托等由湖南，平西大将军平西王吴三桂等由四川，征南将军赵布泰等由广西，分兵三路进取贵州，既克贵州之后，即宜乘机进取云南“进攻云南时，再派多罗信郡王多尼为安远靖寇大将军率八旗兵为主力。清廷和各路将领基本上采纳了洪承畴的建议，果然进军很顺利。二至三月，清三路大军向贵州进发。叛徒孙可望派了一些熟悉地形、了解李定国军情的部将充当清军的向导和奸细，清军胸有成竹，士气较高，攻势猛烈，很快攻占贵州全省，洪承畴与罗托率军进驻贵阳。吴三桂则停驻遵义一带，赵布泰军则停驻独山州一带，休整待命。十月初，清军在杨老堡（今贵州福泉县东南）召开进兵云南的会议，决定洪承畴和罗托暂留贵阳，兵分三路入云南。”多尼自贵阳入，三桂遵义入，赵布泰自都匀入，订以十二月会师云南省城。
交水之战之后，孙可望大部人马投靠子李定国，李定国的兵力反而增强，并逐渐滋长了保守思想和麻痹思想，失去了进取精神。原来把持桂王政权的马吉翔、庞天寿等善于阿臾逢迎，仍受到李定国的重用，特别是在打败孙可望之后，昆明城内，歌舞升平，一片太平景象。当清军大举压境贵州时，李定国还逗留在滇西永昌，弹压孙可望残部的叛乱。当清兵分路并进，攻陷贵阳、遵义等地之后，李定国才从滇西回师，失去了积极反击的有利时机。
李定国率主力在南路与清军卓布泰中遭遇，发生激战，大西军连败于罗炎、凉水井，全线崩溃，大营陷落，李定国的妻子家属被杀，兵民死难者不下三四十万人，大西军的精锐损失殆尽。
1659年1月5日（顺治十五年十二月十三）李定国退回昆明，永历小朝廷人心惶惶。李定国得知清军10余万分三路入滇的消息后，急忙分兵三路迎敌。吴三桂从水西（今贵州黔西县）小道绕到七星关（今贵州赫间县东）后袭击守关明军，明将白文选措手不及，兵败撤退，清军经过乌撒（今贵州威宁）入云南。多尼军进至安庄卫（今贵州镇宁）败冯双礼、刘正国部，造浮桥度过盘江（今贵州关岭西），又在松岭卫击败白文选的2万明军，然后进入云南。赵布泰从盘江罗颜渡口下游10里处乘夜偷渡后，击败明军李成爵所部万人。随后又在双河口、陆格两次重创李定国军数万人，从普安州（治所在今贵州盘县城西北）间道入云南。三路清军入滇后在曲靖会师，然后向昆明逼进。永历政权狼狈西逃，经滇西永昌（今云南保山）退入缅甸，吴三桂等率清兵穷追桂王、李定国在滇西磨盘山（马龙县西北）设立三层埋伏圈，准备反击，但由于叛徒告密，清兵以炮火轰击伏兵，双方都有伤亡，但大西军这时败局已定，李定国率余部退至孟良（云南边境），与当地少数民族一起，继续抗清。
顺治十六年（1659年）正月初三日，清军占领云南首府昆明。李定国认为清军会穷追不舍……也退入缅甸境内，并与白文先分屯边界，李定国驻猛缅。清军追至腾越（云南腾冲）西北20余里，至国境线方遇兵。清廷顺利收复了云、贵、川、广、湖五省。
顺治十八年（1661年，南明永历十五年）九月，清帝福临批准了吴三桂消灭南明永历政权以绝后患的奏章，命内大臣爱星阿为定西将军，与都统卓罗等，率京师禁旅赴滇，会同平西王吴三桂进军缅甸。清军分两路深入缅甸，于十一月在木帮（缅甸腊戍以北）会师。
永历帝入缅后受制于南明官僚马吉翔等人，李定国和白文选在中缅边境多次试图迎回永历帝未果。闻知清军入缅后，文选、定国两军进驻锡箔江边，凭江据守。缅王为平息战争，将永历帝朱由榔及其母，妻子等数百余人送交清军。白文选降清，李定国退走景洪。康熙元年（1662年）四月，永历帝在昆明遇害；五月，郑成功病逝于台湾；六月，李定国悲愤交加，病逝于云南猛腊，其子李嗣兴与刘文秀的余部均投降清廷。至此，南明最后一个政权——永历政权灭亡，清军完成了统一大陆的战略任务。
清军从入关到南下消灭南明的一系列政权，用了近20年的战争，终于建立起对全国的统治。清军的胜利不是偶然的。清军入主中原，统一中国，是大势所趋。各地的抗清义军和南明诸政权的抗清斗争已显得软弱无力，只是在时间上延续了清朝统一中国大陆的时间，不可否认，活跃于各地的抗清斗争给清廷以一定的打击，反过来促成这个新的政权吸取教训，缓和民族矛盾和阶级矛盾，对稳定社会秩序，保证战争的进行，起了重要作用。
从军事上分析，清军消灭南明诸政权的原因主要体现在以下几方面：
第一，软硬兼施。用政治诱降和军事进攻相配合，有效地瓦解了南明的抗清力量，同时也加强了清军的力量。清廷在派军对几个南明政权实施打击的同时，竭力笼络招抚南明官僚和将领，任人为贤。例如弘光政权的主力刘良佐、刘泽清、李成栋、左梦庚等所率几十万军队因接受招抚不战而降。郑芝龙也率11万明军投清。降清的明军转而成为清王朝镇压抗清斗争的急先锋。如李成栋率精兵进攻桂王政权，攻占广州等等。清军的招抚政策使清军本身得到加强。除了兵力有所壮大之外，一些明朝的著名将领如洪承畴、吴三桂、尚可喜、耿继茂等人都受到清廷的重用，他们所率的军队成为灭亡南明的急先锋。
第二，清军在战略策略运用方面和作战指挥方面有许多成功之处。相反南明诸政权一直为内讧所扰，难以精诚团结、一致抗清。由于最初军事力量有限，所以入关之初，清军先以主力镇压农民军，同时给江南的南明政权造成和平相处的麻痹思想。之后，再调集各路大军……多路进攻，南下江南，势如破竹。清军对南明诸政权的进攻，都采用的是多路进攻、包围的战术，如攻扬州、桂林、广州等城市。而且清军基本把握了有利的战机，如当得知永历政权所属的农民军自相残杀时，立刻兴师西进，在这之前却没有轻率冒进。
南明诸政权失败的最根本原因是政治腐败。各政权内部奸佞当道，派系林立，内讧迭起……其中不乏一些抗清志士，但他们却倍受排挤，不掌握实权，因而无法改变失败的命运。典型的例子莫过于史可法的悲壮事迹了，还有大学士黄道周的不幸遭遇等。因此，南明各政权虽打出了反清旗号，并有一定实力，而且一度拥有滇、贵、川、两广及湖广等大片地区，但各政权都没采取过任何减轻人民负担、恢复生产、长期抗战的积极措施，所以，它们灭亡的命运是已经注定的。
另外，南明各政权在政治上虽以收复中原为号召，但在军事上既没有正确的方针政策，也没有形成统一的军事力量。朝廷苟且偷安，不思进取，一些将领合理的建议不采纳，以至永历政权一度出现的反清高潮成为昙花一现。各政权为争帝统彼此敌视，结果被清军逐个消灭。
