在蒋经国出任“行政院长”之前，美国人对他既担忧又极力拉拢。担忧的是蒋经国早年留学苏联，被共产党“赤化”多年，思想行动与一般的国民党官员不一样，加上他迁台后执掌情治机构，推行政工制度，实行白色恐怖，与美国式的民主格格不入；极力拉拢他是因为他是蒋介石的长子，身份地位特殊，一直被外界视为蒋介石的接班人。为了改变这位特殊人物，以免影响将来美国在华利益，美国多次邀请他去访问，而蒋经国也俨然以蒋介石的特使身份多次访美。
1953年9月11日，蒋经国首次以“国防部”总政治部主任的身份应美国国务院与国防部之邀赴美考察访问。此次考察访问，蒋经国先后到华盛顿、纽约、旧金山、芝加哥、洛杉矶、底特律等城市，参观了美国军事、交通、工业、农业、教育、文化等六个部门，拜会了美国总统艾森豪威尔、副总统尼克松、国务卿杜勒斯，以及战时盟军司令麦克阿瑟等人。此次访问加速了“美台共同防御条约”的签订，密切了“美台”之间的军事合作。同样，此次访问也给蒋经国留下了深刻的印象，见到了一个与苏联不一样的社会，他说：“除了军事范围以外，美国所给我最深刻的印象，是政治上的民主作风，社会上的守法精神，以及人民生活上的自由和快乐。我参观了这么多地方以后，最使我感到兴趣的，是许多设备完善的幼稚园，在这里，我不但可以看到美国富强的今天，更可看到美国人民幸福的将来。”
1960年初，国际间两大阵营冷战的局势更加严峻，1962年的“古巴导弹危机”使得美苏两国处于战争边缘。此时，中国大陆也遭遇空前的危机，不仅中苏关系破裂，而且处于“三年困难”时期。国内外形势的变化，使蒋介石看到了“反攻大陆”的希望。1962年国民党八届五中全会通过《光复大陆指导纲领》，并积极派遣武装游击队到大陆沿海地区进行轰炸、破坏。蒋经国曾对外国记者表示：“1963年给了我们反攻大陆的最好机会，我们正尽种种努力，以造成并利用这一反攻机会。”然而，蒋介石的“反攻”行动，引起了美国的关注，美国不愿蒋介石不自量力地进行“反攻”，以免自己被拖入另一场战争。1963年1月9日，美国国务院发言人声明，要求台湾在对大陆作任何军事进攻之前，应与美国磋商，而台湾派游击队时“并未与美方商讨”。为了解台湾的意图，美国邀请主持派遣特务工作的蒋经国二度访美，而蒋介石也想借此说服美国赞同并协助其“反攻大陆”。1963年9月6日，蒋经国以“行政院”政务委员的身份对美国进行第二次访问。此次访美，蒋经国与美国总统肯尼迪进行了两次会谈，并拜会了国务卿腊斯克、国防部长麦克纳玛拉等官员。肯尼迪向蒋经国重申了远东地位的重要性，并表示他将向美国国会检讨包括台湾在内的“对外援助法案”，但却婉转拒绝了蒋经国带来的“反攻大陆”计划。
尽管美国政府不同意台湾的“反攻大陆”计划，但蒋介石仍不愿就此罢手。1965年越南战争激战正酣，蒋介石再次派蒋经国前往美国访问，并向约翰逊政府提出美、蒋协同“反攻大陆”的计划。该计划的核心内容是，国民党军队拟在美国海军和空军的掩护下，登陆广东、广西、云南、贵州、四川五省，切断中共援助越南对抗美国的补给线，以收釜底抽薪之效，让美国在越南战场由被动变主动。9月19日，时任“国防部长”的蒋经国飞抵美国访问。台湾各界对蒋经国的此次访美寄予很高的期望，认为：“他此次访美之行，任重道远，其不仅关系到中国能否掌握反攻机运，且关系整个亚洲大陆的奴役与自由，以及美国亚洲政策的成败。”访美期间，蒋经国会见了美国总统约翰逊，并于9月22日与美国国防部长举行了秘密会议，会后双方发表联合声明。蒋经国在讲话中说：“本人此次承美国国防部长麦克纳玛拉先生之邀请，访问美国，亦即担任‘中华民国国防部长’以后首次访美。……我们‘中美’两国固有共同的利益亦必须采取共同的步骤作共同的努力来对付共同的敌人，达成两个盟邦的共同任务。”对于蒋经国提出的“反攻”计划，美方认为：“美国因‘中华民国’政府对中国大陆之任何重大军事行动而招致国际非议，似乎无法推卸责任。虽然共党集团在联合国中对美国之正式责难似不致获得成功，但可能于联合国会员国掀起更多之批评，甚至使‘中华民国’政府于下一会期中国代表权问题中度过难关之能力受到严重之影响。”为打消美方疑虑，蒋经国强调，台湾方面将把战争限定为纯粹的内战，并由国民党军队承担全部作战任务；在“反攻”行动中，我们需要美国给予精神上和物质上的支援，并不需美国军队参战，美国方面所要做的只是用舰艇运送国民党军队渡海登陆，在登陆前由美国海空军承担护航任务，以保证国民党军队免受大陆海空军的袭击。美方还认为：“任何‘中华民国’政府之重大军事行动可能暂时促成中共与苏俄之勾结，可使双方暂时释嫌而一致对外。”因而，美方最终否决了蒋经国的“反攻”计划。
蒋经国的第四次访美是在1969年3月30日。此次出访，蒋经国完全以“总统”蒋介石特使的身份参加美国前总统艾森豪威尔的丧礼，总计不过60个小时。
1969年1月，尼克松入主白宫。尼克松原是一位坚定的反共分子，曾坚决主张对中国大陆实施遏制政策。他在1953年11月以副总统的身份访问过台湾，坚定地支持蒋介石政权。因此，尼克松被蒋介石视为“患难知己”、“反共抗俄的朋友”。在1968年尼克松竞选总统时，蒋介石还专门派人在美国为其活动。然而，尼克松上台后，却开始着手调整美国对华政策。1969年1月，尼克松在就职演说中向中国发出了和解的暗示。他说：“让一切国家知道，在本政府当政时期，我们的通话线路是敞开的，我们寻求一个开放的世界：对思想开放，对货物和人员的交流开放，一个民族，不管其人口多少，都不能生活在愤怒的孤立状态中。”蒋介石看了尼克松的就职演讲词后，深感不安，他说，尼氏的讲话“虽为共产世界而发，但其内心乃为专指‘共匪’而言乎”？
果然不出蒋介石所料，美国政府开始采取一系列松动中美关系的政策与措施：7月21日，美国国务院宣布放宽美国人去中国大陆旅行的限制，放宽与中国的贸易，取消对中国的贸易禁运。而对于台湾方面提出购买美国先进飞机的要求却迟迟不予回应。对此，蒋介石非常愤怒，他在日记中说：
审察时局，认为尼克生对“共匪”接近，以牵制苏俄，而对我则视为无物，此一政策，诚不切实，无异索鱼得蛇而已。
尼克生对“共匪”放宽采购商品与向大陆旅行之限制，甚得其舆论一致赞许，以暂时而言，殊为得计，但其后果必适得其反，即使暂有所得，而所失则不可估计，以俄共之度量而言，其能宽容乎？必将以牙还牙，殆无疑义，殊可虑也。
1969年11月，美国政府又通知蒋介石，第七舰队将在台湾海峡停止巡逻。为此，蒋介石召集蒋经国等人商讨对策，并令蒋经国对美方答复：“第七舰队与保护台湾海峡之不可分，如其停止巡逻海峡即等于撤退第七舰队，放弃台湾海峡即其放弃台湾也。此为其压迫我放弃台湾之间接手段，即无异违反对‘中美协定’之承诺。”对于尼克松政府对华政策的转变，蒋介石非常担忧，并试图改变之。他在日记中说：
美“匪”关系乃可断言，美亟欲与“匪”谋好，以至承认“匪伪政权”亦所不惜，但其对台湾尚不肯放弃让“匪”之意，惟其对金马则已决心放弃无疑。前日，马康卫由美回来对经国所言，所谓有限度者，乃指其不放弃台湾而言乎？美国对我与“匪”之政策，已可在尼克生在联大致词中乃可断定，其两个中国之政策已决。惟“匪”对台湾未争取以前，未必使美之阴谋实现，而“匪”如与美妥协，或其能进入联合国，则“匪”俄战争无法避免。故“匪”与俄决裂以前，则“匪”亦不公然与美妥协，以求其进联合国为得计乎？
天下或有永久之朋友而决无永久之敌人，时代在变化，敌人已正变化之中。我国形势亦正变化之中，我国雪耻至此，任人斩割，不仅降为附庸，且加奴视，岂能不思有所变动乎。本党之目的，惟在光复大陆，凡有助我光复有益者皆为我友，反则为仇也。应以此作为我今后外交之方针。
从日记中可以看出，蒋介石对于美国与中国大陆关系的改善，甚至对于美国可能承认中华人民共和国都已有心理准备。为此，他决心派蒋经国第五次访美，以期改善与美国的关系，探明美方的底牌。为了使访问取得实质性成果，台湾当局经过慎重研究，决定让蒋经国带去几个问题与美国交涉：（一）台湾想了解美国将在中、美“华沙会谈”中会做出什么让步？（二）要求美国重申支持台湾在联合国包括安理会上的席位。（三）如解放军再次攻打金门、马祖，美国政府是否信守美参院通过的决议案，对台提供援助？（四）有关购买美军先进武器事宜。此时，蒋经国已改任“行政院”副院长，其“国防部长”一职则由黄埔一期的黄杰出任。
1970年4月16日，蒋经国以“行政院”副院长身份赴美进行第五次访问。蒋经国抵达美国后即对美国记者表示：“承罗杰斯国务卿邀约，访问贵国，此刻即已沐浴于诸位友人热情洋溢之中，相信在谒晤尼克松总统，并拜访贵国朝野人士之后，不论是对中美双方有关问题之商榷，与对国际局势的一般讨论，都将使本人此次深受其益。”
蒋经国一行受到了华盛顿的隆重接待，身为“行政院”副院长的蒋经国竟被安排在接待行政首长或国家元首的布莱尔宾馆。
4月21日，美国国务卿罗杰斯、大使马康卫、副国务卿强森、助理国务卿格林等人在办公室与蒋经国、“驻美大使”周书楷、“外交部次长”沈剑虹等人举行了会谈，主要就大陆形势、联合国代表权问题、“反攻大陆”、“台独”、武器出售等问题进行了交流。其会谈内容大致如下：
（一）关于大陆问题。
罗杰斯问：中国大陆情况如何？今后十年是否将产生变化或政变以推翻中共政权？
蒋经国答：目前“匪敌”政权正面临内忧外患之严重问题，目前大陆随时均可能发生重大变化，“文革”后党已被毁，军队控制了一切。所谓备战屯粮之口号，亦仅系控制人民之手段而已。
强森问：中共军队是否拥护周恩来，周与军队之关系如何？
蒋经国答：目前与当初大不相同，共军在最初占领大陆时是统一的，目前则仅在名义上统一而已。周对军队已无多大的影响力。
罗杰斯问：中方情报资料来源如何？
蒋经国答：一部分来自谍报人员，一部分来自大陆技术侦察。其中有一般性、地方性与政、经、军三方面。
格林问：曾在苏俄受训但同情苏俄之中共干部近况如何？
蒋经国答：均已被整肃。毛对苏俄之潜力与影响甚怀疑，故极力排除整肃之。
罗杰斯问：中共与俄分裂情形如何？
蒋经国答：中共与俄在根本上不可能妥协。不过苏俄在目前似不主动与中共作战。俄军进入捷克是因为捷克地小，而大陆地大不易即刻解决。一旦战事发生，势将成为全面之长期战，这是苏俄的最大顾虑。苏俄以军事为后盾，在新疆、蒙古、东北一带以渗透争取同情，建立新的傀儡政府，这是可能采取的步骤。
（二）关于联合国问题。
罗杰斯说：美国对“中华民国”基本政策，在联合国中，美国仍将一如既往地支持贵国。但在联合国内之压力显在增加。贵国在联合国是否有远程计划？
蒋经国答：“中美”两国为联合国创始人。“中华民国”代表权之存在，不仅对我“中华民国”有重大关系，而对联合国与美国利益亦有决定性的影响。本人感谢贵国二十年来对我国在联合国之支持，并望从速相互磋商为保持我“中华民国”之代表权共同努力。
罗杰斯说：本人相信，贵国不会自联合国中被排出，但美国青年人想法不同，仍抱中共进入联合国之希望。
（三）加拿大与中共谈判成功之可能。
罗杰斯问：加拿大、意大利、比利时一旦承认中共则将如何？
蒋经国答：此中困难固然存在，但美国之立场与政策仍有决定性之作用。
罗杰斯说：截至目前，中共对美国甚不友善。华沙会谈与巴黎和谈毫无结果，可使日夜叫嚣分子之共党蛮横与无理取闹中觉醒。会谈之失败在另一个角度看来反而对贵国有利。会谈之毫无结果与美方公开企图改善关系之努力，使世人尤以知识分子明白，中共应负责任而非美国，更非“中华民国”。
（四）关于亚洲局势之发展。
蒋经国说：亚洲安全即为美国安全，如大陆七亿人口继续在中共控制下，则后患无穷。根据中共历史来看，中共目前在危险状况下，和谈乃中共自第二次世界大战以来惯用之伎俩。今日对抗中共之压力惟有“中美”两国采取联合行动。为“中华民国”、亚洲与世界之前途计，“中华民国”收复大陆实有必要，且为迫切所需之事。
罗杰斯答：本人重申美国对贵国之友好与不变之态度。不过今日贵国如想纯以武力收复大陆乃是不切实际者。盖中国大陆幅员广大，如隔离中共亦属不智者。吴人应向远处看。
蒋经国说：吾人将永不放弃收复大陆之决心。但在战略上目前则以保持台湾之安全为重，在政治上与情报行动上则将不断进攻大陆，打击中共，以达成最后之目的。
罗杰斯说：本人充分了解贵国保持战力与三军现代化之重要性。尼克生总统与本人均曾在艾森豪内阁服务，故对一切知之甚详。
（五）关于“台湾独立运动”。
蒋经国说：“台独”问题在台湾并不存在，仅极少数人所为，其支持力量来自外界。本人希望贵国政府对此事有所了解。对此一反我政府之行动不予任何支持，否则对于中美利益且有大害。
罗杰斯说：美国政府无意支持“台独”。承认“中华民国”为唯一之合法政府。“台独运动”并未受到美国重视。
（六）F-4型飞机案之经过。
罗杰斯说：美国政府对贵国政府希望获有F-4飞机，在原则上并非持反对意见。固然议员中均有正反两方面意见者，不过有若干议员对你们帮了倒忙，希望贵国军援不要采取东拼西凑的办法。
蒋经国答：此中情形本人相当了解，本人建议“中美”双方对台湾之防卫予以全盘检讨。
罗杰斯说：本人表示同意，“中美”双方可继续商讨。
4月22日，尼克松总统在椭圆形办公室与蒋经国晤谈了75分钟，与一位“副阁揆”晤谈这么久，并不多见。尽管晤谈时间不短，但“尼克松非常注意聆听”，“未做任何承诺”。当晚，尼克松专门为蒋经国举行了欢迎晚宴。尼克松在盛宴上向蒋经国表示：
多年来“中华民国”始终是美国最忠实的友人与盟邦。美国重视并珍惜与“中华民国”之间的友好关系。蒋“总统”是一位卓越的领袖，也是第二次大战四巨头中到现在惟一健在的一位。……近年来“中华民国”在各方面都有长足的进步。……本人愿意在此重申美国政府坚定地与“中华民国”站在一起，并在国际事务上支持“中华民国”。
对于美国高规格的接待，沈剑虹说：“这可能是尼克松同蒋氏父子的一种道别方式。”其实，远在台湾的蒋介石又何尝不清楚，这是“蒋、美亲密”关系即将结束的征兆。他在日记中说：“此次经国访美，尼克生以待元首隆重礼遇，益使人怀疑忧惧。对两国有关合作前途，更难乐观与精诚矣。”
4月24日中午，蒋经国从纽约的皮耶饭店前往布拉萨大酒店，参加远东美国协会为他举行的午宴。当他下车走近酒店的正门时，突然从正门两侧闪出两个刺客，其中一个迅速冲过警卫，在蒋经国身后掏出手枪就要射击。此时，蒋经国随着扇形转动门进入门内，正处在有效射程内。就在刺客开枪的一刹那，美方便衣警卫抓住刺客手腕向上一举，与此同时两名台方警卫挺身相挡，并推了蒋经国一把，这时枪声响起但子弹偏高射出，蒋经国侥幸逃过一劫。刺客还未来得及开第二枪，就被警卫关在转动门里就擒。另一名刺客也被迅即制服。经美国警方审讯，刺客叫黄文雄和郑自才，都是台湾青年，系“台独联盟”的狂热分子。
蒋经国遇刺无恙，仍照原计划进入布拉萨大酒店赴宴。宴会未终，美国记者追踪而至，请他发表“遇刺感想”。蒋经国说：“这些怀有异见的人，他们如果有什么不同意见，可以向我陈述，我一定接见。至于这两个被逮捕的无知青年，我希望美国把他们释放。”刺杀事件使美国非常难堪，虽说美国国内枪击事件层出不穷，但在外交活动中却不多见。尼克松立即致电慰问，表示“至感遗憾”，“美国及本人闻悉此事，异常震惊，谨代表美国政府及人民致最忠诚之歉意”。
蒋经国在美国遇刺无恙的消息，当天就送到了蒋介石手中。蒋介石既惊又喜，惊的是儿子在美国警卫的重重保护之下竟有刺客行刺，喜的是儿子竟然安然无恙。经此意外事件，他立即联想到了中国的一句“大难不死必有后福”的千年古训。他在日记中说：
今午经儿由华盛顿抵纽约。受美工商界之邀宴，甫入旅馆之门，即为“台独”反动分子枪击未中，幸无恙。此乃美国之治安混乱无法之一，如此国家，所谓民主自由者，其祸患不知如何持久矣。当经儿离国之前数日，余本为此考虑多次，想预告经儿谨慎预防，此不仅为本国驻美之反动派而已。惟恐影响其心理，故屡欲言而辄止。不料，果有此事耳。然此为革命者所受之常事，不足为奇。
昨晨朝课后，孔侍卫长与武孙突来报告，称经儿昨在纽约受警而无恙之事。此乃上帝保佑，使得经儿转危为安，亦是因祸得福之兆也。
虽然遭遇刺客，但蒋经国依然按原计划继续在美国访问，直至5月1日才返回台湾。当他抵达松山机场时，近万名党政军要员以及民众在机场迎接，连极少在台北露面的蒋方良也破例前来迎接夫君，两人在机场紧紧拥抱。蒋介石在日记中说：“此次经儿安全回国，不仅是载誉归来，在精神上对全国人心在苦闷惊惶中一大安慰。”然而，蒋经国的访美，未能改变尼克松政府谋求与中国大陆改善关系的既定政策。
