武则天临朝称制，并进行了一系列改朝换代的活动，引起了政治上失意的一些旧臣的反抗。武则天并没有手软，她采取了打击并铲除李氏家族势力的方法，扫除了自己皇权路上的所有障碍。
文明元年（684年）九月，被武则天贬黜的柳州司马徐敬业等人，公开打出反抗武则天的大旗，于扬州起兵。徐敬业是大唐开国元勋，已故功臣英国公李世勣的孙子。武氏家族得势以后，徐敬业等人在官场中受到排挤，心中愤懑不平。此时，正赶上他的好友给事中唐之奇、长安主簿骆宾王、詹事司直杜求仁也被贬官免职。这些儒家文士都有“以天下为己任”的抱负，他们痛恨武则天权力的恶性膨胀，认为如果再任其发展下去，不但国将不国，连他们自己的身家性命也会被碾成齑粉。他们已经被逼得走投无路了，于是铤而走险，揭竿而起。徐敬业袭用被废中宗李显的年号“嗣圣”，并找来一个长得很像中宗李显的人，假称中宗就在起义军中。这样一号召，十几天内成千上万的民众投奔起义军，号称有雄兵十万。起兵开始，著名诗人骆宾王起草了《讨武氏檄》，为起义大造舆论，文章声调铿锵，文思如长江大河，汹涌澎湃，有一种咄咄逼人、锐不可当的气势，传布各州县，深入人心。对武则天的名声造成了损害。面临这样重大的军事危机，武则天内心非常恐慌，她紧急调动30万大军，任命李孝逸为扬州道大总管，率军从洛阳出发，沿运河汴水南下平叛。徐敬业义军的领袖几乎都是文人书生，他们并没有打仗的经验，更缺乏总揽全局、目光深远的谋略，这就注定了他们的失败。武则天追削徐敬业祖先的官爵，把他祖父李世勣的尸骨从坟中挖出，进行戮尸。徐敬业听说后誓与武氏决一死战。但在武则天强大的军事攻势下，徐敬业、骆宾王接连败退，由于手下的部将叛变，投降了官军，这一场起义失败了，徐敬业也被部将杀害。一个月以后，10万义军烟消云散，徐敬业等人的头都挂在洛阳城楼上示众，武则天迅速平定事态，度过了这场灾难性的危机，显示了自己的政治才干。
就在扬州平叛战争最紧张的时候，武则天向宰相中书令裴炎征求对策，裴炎不但没有积极组织平叛，反而说：“皇帝年长，不亲政事，这给那帮小子提供了借口，若皇太后返政于皇帝，则叛乱不讨自平。”这明摆着是乘外乱之际要挟武则天还政给睿宗李旦，引起了武则天的愤怒，她看出裴炎作为宰相，有独断专行之势，要她返政睿宗，不过是为了自己的政治野心。武则天的铁血个性怎么会容忍裴炎的存在，于是，她以裴炎与徐敬业暗中勾结、有谋反之心为由将其处死。裴炎死后，武则天开始对朝臣及宰相的人选进行调整。朝廷上有一些同僚积极赞同裴炎意见，见裴炎下狱，就出面为他疏通。凤阁舍人刘景先、凤阁侍郎胡元范等人都证明裴炎决无谋反之心，这使得武则天坚信裴炎在朝廷上结党，更要除之而后快。刘景先、韦弘敏、郭待举先后被罢，武则天增补蹇味道、李景谌为宰相。李当月被降为司宾少卿，又补沈君谅、韦方质、武承嗣、韦思谦等为相。不久，武、崔、蹇又被免去宰相职务。武则天将胡元范流放琼州（今属海南）。时任单于道安抚大使的左武卫大将军程务挺也因裴炎一案株连，被武则天问斩。光宅元年（684年）和垂拱元年（685年）两年间，宰相的任免发生了很大的变化。这都是武则天鉴于过去在与李贤的争夺中外廷失控的教训，着力权衡、调整宰相，重新建立自己的亲信辅臣的结果。
史载高祖李渊有22个儿子，太宗有14个儿子，高宗有10个儿子，这还不算众多的公主。以这些李氏宗亲为中心，组成了众多的家庭，当然又有与之相连的堂、姑、表等亲族。武则天要废掉大唐，就必须把这些以李唐正统自居的宗室贵族的世袭权力剥夺，镇压他们的反抗，将他们一网打尽。这注定是一场残酷的、你死我活的斗争。
武则天对待这些皇族宗室的手段是非常有策略的。当时高宗健在，她初做皇后，只打击庶姓中的政敌，如长孙无忌、王皇后的亲族等，而对于李唐皇族采取了怀柔政策。高宗驾崩武则天临朝摄政时，为了防止宗室的反抗，除了泽王李上金、许王李素节被幽禁在外地，其余人等都被授予宫廷中最高的官衔。同时，武则天又授给他们兼职的官衔，让他们出京到外地为官。这些人有职无权，外派到地方去做官，可以防止李氏宗室中人在京城结成死党。当时，太宗皇帝的兄弟韩王李元嘉、霍王李元轨，常乐公主以及宗室诸王被朝廷的一系列告密捕杀之风搅得惶恐不安。他们知道，武则天迟早要下手将他们铲除。洛阳曾一度有消息称武则天欲将李氏家族一网打尽。武则天将举行拜洛大典，并命诸王前去参加，一场屠杀已在所难免。唐室王公之间彼此密书往来，谣言四起，除了在“如欲活命，勿来京都”一项上达成了一致意见之外，似乎也没有什么更好的应对办法。起兵征讨的信号是由韩王李元嘉之子首先发出的，随后，他又伪造了睿宗的玺书：“朕被幽禁，尔等宜各发兵救我”。这封用暗语写成的密信与伪诏一起很快就送到了越王李贞的手中。李贞之子琅琊王李冲性情急躁、鲁莽，他立即致函各王迅速进兵京都，自己则带领刚刚招募来的五千兵勇率先攻打济州。当此消息传到神都洛阳，武则天并没有张皇失措，她命张光辅为督军节度，率领十万大军西出洛阳，平息诸王之乱。七天之后，琅琊王李冲在济州兵败身死。他的战死使越王李贞、常乐公主等人决定孤注一掷，仓促起兵。不到十天，越王李贞兵尽粮绝，在豫州城外自杀身亡。至此，仅十余天的诸王之乱如昙花一现，即被武则天平息。
李唐宗室的叛乱，在如此短暂的时间内就被平息使武则天高兴不已，她看到李唐王朝的确是气数已尽了。尽管李唐宗室族人打出了匡复李唐的旗号，但臣民们竟无人响应，这使武则天清楚地看到了人心所向。在武则天拜洛大典举行的同时，一场杀戮也在秘密进行中：霍王李元轨、纪王李慎在流放途中被杀；东莞公李融及江都王李绪被斩于曹市；济州刺史薜颤、其弟薛绪被杀后，尸体暴晒示众；常乐公主在狱中饮鸩自尽。在平息反叛的过程中，武则天追根刨底，凡参与谋划的李氏王公个个伏诛，无一幸免。经过一番争斗，李氏诸王被诛杀殆尽，武则天的皇帝宝座已坐得更牢固，再无障碍。
武则天成功地平定了徐敬业的兵变与李唐宗室叛乱。这两场动乱都没能掀起多大的风浪，很快就被平息了，足见武则天在当时的政治格局中已占据了绝对的优势，这样，武则天更加快了前进的步伐。她一方面不惜大兴冤狱，任用酷吏，把当政的绊脚石一个个搬掉；一方面又放手招官，以官赏为诱饵，吸引更多的人为己所用，为自己的武周政权呐喊助威。武则天恩威并施，气势夺人，一派顺我者昌，逆我者亡的作风。一时间，朝廷内外唯唯诺诺，俯首帖耳。
