正当刘备在蜀郡建功立业之际，曹操却不知为何要南下攻吴。
此时吴国的都城在建业（今南京）。
起初，张昭认为秣陵山川雄伟，地势险要，劝孙权把秣陵作为治所。到刘备向东经过秣陵时，也曾劝孙权到那里居住。孙权于是修建石头城，把治所迁到秣陵，将秣陵改称建业。
吕蒙听说曹操打算再次东征，劝说孙权在濡须水口的两岸修建营寨。将领们都说：“上岸攻击敌军，洗洗脚就上船了，要营寨有什么用？”吕蒙说：“军事有顺利之时，也有失利之时，不会百战百胜，如果敌人突然出现，步骑兵紧紧逼迫，我们连水边也到不了，难道能上船吗？”孙权说：“很对！”于是，下令修筑营寨，就称作濡须坞。
建安十七年（公元212年）冬季，十月，曹操率军东征孙权。董昭对曹操说：“自古以来，人臣拯救国家的功劳，从来没有您今天的功业这样大；有您今天功业的人，没有长久居于臣属的。现在，您以惭愧为耻，乐于保持名节；然而您处在大臣的地位，会使人为这件大事怀疑您，实在不可不多加考虑。”于是，与列侯及将领们商议，认为丞相曹操应该进爵为国公，由皇帝赐给他表示特权的九锡，来表彰曹操的特殊功勋。荀彧认为：“曹公原来是为了拯救朝廷，安定天下而发起义兵的，怀有忠贞的诚心，严守退让的实意。君子以德爱人，不应当这样。”曹操因此很不高兴。到东征孙权时，曹操上表请求献帝派荀到谯县来慰劳军队。荀彧到后，曹操就借机留下他，让他以侍中、光禄大夫的身份，持符节，参预丞相府的军事。曹操大军向濡须进发，荀彧因病留在寿春，喝下毒药而死。荀彧品德高尚，行为端正，而且有智谋，喜欢推荐贤能的士人，因此，当时人对他的去世都很惋惜。（王佐之才的荀彧如此死法，我们现代人也颇为惋惜）
建安十八年（公元213年）春季，正月，曹操大军攻到濡须口，号称步、骑兵四十万人，攻破孙权设在长江西岸的营寨，俘获孙权部下的都督公孙阳。孙权率领七万人抵抗曹军，两军相持一个多月。曹操看到孙权的战船、武器精良，军队严整，叹息说：“生儿子应当像孙权，至于刘表的儿子，不过是猪狗！”孙权写信给曹操，说：“春水正要上涨，您应当赶快撤军。”另附的一张纸上写着：“您不死，我就不能安宁。”曹操对部将们说：“孙权不欺骗我。”于是撤军返回北方。
夏季，四月，曹操到达邺城。
当初，曹操在谯县时，恐怕沿长江一带的郡县受到孙权的侵略，打算把百姓迁徙现内地，问扬州别驾蒋济对这个问题的看法，说：“从前，我与袁绍在官渡对峙时，曾迁徙过燕县与白马县的百姓，百姓没有走散，敌军也不敢抢掠。现在，我想迁徙淮河南岸的百姓，怎么样？”蒋济回答说：“当年我弱敌强，不迁徒就会失去那些百姓。自从攻破袁绍以来，您威震天下，百姓没有二心，而且人情依恋故乡，实在不愿意迁徙，我担心一定会使百姓不安。”曹操没有听从。不久，百姓互相转告，惊恐不安，从庐江、九江、蕲春到广陵，十余万户全部东渡长江。长江以西于是空无人烟，在合肥以南，只剩皖城还有百姓。后来，蒋济奉命出使到邺城，曹操接见他，大笑着说：“我本来只是想让百姓避开敌军，却反而把他们全驱赶到敌人那里去了！”任命蒋济为丹阳郡太守。
五月，丙申（初十），献帝封曹操为魏公，把冀州属下的十个郡作为他的封地，曹操仍继续担任丞相，兼任冀州牧。同时，加“九锡”：御用大车和兵车各一辆，各配有四匹黑色雄马驾车；龙袍、冠冕并配上红色的礼鞋；诸侯享用的三面悬挂的乐器和三十六个人演出的方阵舞；住宅的大门可以漆成红色；登堂的台阶可以修在檐下；虎贲卫士三百人；象征权威的兵器斧、钺各一柄；朱红色的弓一把，朱红色的箭一百支，黑色的弓十把，黑色的箭一千支；祭神用的美酒一罐，并配有玉圭和玉勺。
