刘表原来的部属大多数归附刘备，刘备因为周瑜拔给他的土地太少，不足以容纳自己的部下，就亲自到京口去面见孙权，请求把荆州全部交给自己管理。周瑜上书给孙权说：“刘备是一代枭雄，而且有关羽、张飞这些熊、虎一样的猛将辅佐，肯定不能长久屈居，为人所用。我认为，从大计考虑，应当把刘备迁走，安置在吴郡，为他大兴土木地建造住宅，多给他供应美女和其它玩赏娱乐的物品，使他耳目迷恋。同是，把关羽和张飞这两个人分开，派他们各驻一地，使像我周瑜这样的将领能统率他们的攻战，天下大事就可以安定了。如今滥割土地给他作为资本，使这三人都聚在疆界，恐怕就会像蛟龙得到云雨的赞助，终究不会再留在水池中了。”吕范也劝孙权留下刘备。孙权认为曹操在北方，正应该广为招揽英雄豪杰，没有听从他们的建议。刘备回到公安后，过了很久才听到这些内幕，叹息说：“天下的智谋之士，看法都差不多，当时诸葛亮劝我不要去，也是担心发生这样的事情。我正在危急中，不得不去，这实在是走险路，几乎逃不出周瑜之手！
周瑜到京口去拜见孙权，说：“现在，曹操新近在赤壁大败而归，担心内部有人叛变，不能同将军用军队交战，我请求与奋威将军一起进军，夺取蜀地，并吞张鲁，然后，留奋威将军牢固地守卫那里，与马超结成联盟。我回来与将军据守襄阳，紧曹操，这样，就可以规划进取北方了。”孙权同意这个计划。奋威将军，是指孙坚弟弟的儿子，丹阳太守孙瑜。
周瑜回到江陵准备行装，在途中病势沉重，上书给孙权说：“人寿的长短都是由命运决定的，实在不足惋惜。我只恨心中的微小志愿尚未实现，再也不能执行您的命令罢了。现在，曹操在北方，疆场并没有平静；刘备寄居在荆州，好像是在家里养了一只老虎。天下的大局，还在动荡不定，这正是大臣和将士们奋发忘食之时，也是您思虑运筹之日。鲁肃为人忠烈，临事不苟，可以接替我的职务。假如我的建议可以被采纳，我就虽死不朽了。”周瑜在巴丘去世。孙权得到消息后，十分悲痛，大哭着说：“周瑜有辅佐帝王的才能，现在忽然短命而死，我依靠谁呢？”孙权亲自到芜湖去迎接周瑜的录柩。周瑜有一个女儿、两个儿子，孙权为自己的大儿子孙登娶周瑜的女儿为妻；任命周瑜的儿子周循为骑都尉，把自己的女儿嫁给他；又任命周瑜的另一个儿子周胤为兴业都尉，把自己宗族的一个姑娘嫁给他。（要是周瑜不死，益州不知还是不是刘备的，《三国演义》大大损害了周瑜这个足智多谋的英雄的形象）
起初，周瑜是孙策的朋友，孙权的母亲吴太夫人又曾让孙权把周瑜当作兄长来尊敬。当时，孙权的职位只是讨虏将军，部下将领与宾客们对他的礼节还较为简单，而只有周瑜带头，以臣属礼节事奉孙权。程普自以为年龄比周瑜大，多次凌辱周瑜，周瑜却降低自己的身份来对待程普，始终不与他计较。后来，程普佩服周瑜，对周瑜亲近敬重，于是告诉别人说：“与周公瑾交往，好象喝下醇厚的美酒，不知不觉就已沉醉。”
孙权任命鲁肃为奋武校尉，接替周瑜，统领军队，命令程普兼任南郡太守。鲁肃劝孙权把荆州借给刘备，与刘备共同抵抗曹操，孙权同意，于是，从豫章郡中分出一部分土地，设立番阳郡；从长沙郡分出一部分土地，设立汉昌郡；又任命程普兼任江夏郡太守，鲁肃为汉昌郡太守，率军驻在陆口。
起初，孙权对吕蒙说：“你现在担任要职，执掌权力，不能不学习。”吕蒙推辞说军中事多，没有时间学习。孙权说：“我难道是要你研究儒家经典，去做博士吗？我只是要你去浏览书籍，了解过去发生过的事情。你说事多，但谁会像我这样忙？我经常读书收，自以为得到很多好处。”于是吕蒙开始读书。等到鲁肃经过寻阳时，与吕蒙谈话，大吃一惊说：“你今天的才干谋略，再不是吴郡那里的阿蒙了！”吕蒙说：“士别三日，就应该重新刮目相看，大哥为什么对这个道理明白得这么晚呢！”鲁肃就去拜见吕蒙的母亲，与吕蒙结为好友才分手。
备任命从事庞统为耒阳县县令，庞统在任时政务荒废，被免官。鲁肃写信给刘备，说：“庞统的才干不适于管理一个方圆百里的小县，让他处在治中、别驾的职务上，才能发挥他的才干。”诸葛亮也谈到庞统的才干。刘备召见庞统，与他详细谈论天下大势后，大为器重，就任命他为治中，对他的亲信程度及待遇仅次于诸葛亮，委任庞统与诸葛亮同时担任军师中郎将。
起初，苍悟人士燮担任交趾郡太守。交州刺史朱符被夷人乱贼杀死，州郡陷入混乱。士燮上表推荐他的弟弟士壹代理合浦郡太守，士代理九真郡太守，士武代理南海经郡太守。士燮性情宽厚，有很多中原地区的士大夫都去投奔他。士燮在交州地区权势显赫，与朝廷又相隔万里，他在那里的威望与尊严都到了至高无上的程度，出入时的仪仗警卫十分，威震当地的各蛮族，使他们顺服。
朝廷派遣南阳人张津担任交州刺史，张津迷信鬼神，经常用绛色头巾包头，弹琴、烧香，读道家的书籍，说可以有助于得道。张津被他的部将区景杀死，刘表派遣零陵人赖恭代替张津担任刺史。这时，苍梧郡太守史璜逝世，刘表又派吴巨代理苍梧太守。朝廷赐给士燮诏书，任命他为绥南中郎将，管理七郡的军务，同时仍兼任交趾太守。吴巨与赖恭关系恶化，吴巨发兵进攻赖恭。赖恭逃回零陵。
孙权任命番阳郡太守临淮人步骘为交州刺史，士燮率领自己的兄弟们都听从步骘的命令。吴巨表面上服从，心里却另有打算，步骘把他引诱出来杀死，声威大震。孙权提升士燮为左将军，士燮派遣自已的儿子到孙权那里充当人质。从此，王岭以南的地区开始归属于孙权。
