1626年春，郑芝龙乘福建天旱饥荒之机，自率船队袭击闽粤，屡败明朝官军，横行海上凡两年六个月。两年后，郑芝龙受到荷兰人与明朝的夹击而实力受损，这才受福建巡抚熊文灿招安成为“海防游击”，结束了他在台湾海峡的武装生涯。
这个时候，在中国的东南沿海，活跃着很多海盗集团。这些海盗集团与郑芝龙时合时离，彼此对于海上利益存在着激烈的竞争。郑芝龙既降了明朝，遂以官军身分对海上诸“盗”大张挞伐，从1629年至1635年先后消灭了李魁奇、杨兴、杨七、钟斌和刘香诸集团，大大发展了自己的势力。
1633年夏，荷兰人为迫使明朝开放贸易，对大陆沿海地区发动突袭，击毁了大量明军船只，其中也包括郑氏的船只，令郑芝龙十分震怒。1633年秋，郑芝龙会同闽、粤两省水师进行反击，在金门料罗湾大败荷兰人，焚毁了五艘大型的荷兰大夹船，缴获了一艘，烧死、生擒大批荷兰人，这是数十年间明王朝在海上从未有过的“奇捷”。之后，郑芝龙再次于福建湄州湾打败前来骚扰的荷兰人，焚毁多艘荷兰船舰。荷兰入侵者从此在福建境内绝迹。
因战功显著，郑芝龙升任福建总兵官，同时也取得了东南沿海的制海权，合法地掌控了东西洋贸易运作，连荷兰殖民者也被迫与郑芝龙修好，表示今后不再强行前往福建进行贸易，改由郑芝龙派船到台湾进行贸易。
至此，郑芝龙一统东南海面，成为“闽海王”，再也无人与之争锋。“海舶不得郑氏令旗，不能往来，每一舶例入三千金，岁入千万计，芝龙以此富可敌国。自筑城于安平，海舶直通卧内，可泊船，径达海。其守城自给饷，不取于官。旗帜鲜明，戈甲坚利，凡贼遁入海者，檄付芝龙，取之如寄。故八闽以郑氏为长城”。
1630年秋，郑芝龙派人把遗留在日本的六岁的儿子福松接回南安县安平镇家中。
这个时候的郑芝龙见到自己的儿子福松仪容雄伟，声音洪亮，满心喜悦，为之延师肄业，取名森。
1637年，为了进一步扩大武装力量，巩固自己的海上霸主地位，郑芝龙以福建总兵的名义派遣手下将官招募军士，郑芝龙的五弟郑芝豹被派到了施琅的家乡晋江南浔乡一带，在很短的时间内招募了数千人，年仅16岁的施琅就在从军者之列。
崇祯皇帝上吊自杀、大明王朝灭亡以后的同一年——也就是1644年，福王朱由崧称帝于南京，改元弘光，这就是历史上的福王弘光政权（弘光为福王朱由崧政权的年号）。朱由崧加封郑森的父亲郑芝龙为南安伯，郑芝龙手下的将领也各有升迁，施琅任副总兵。朱由崧调郑芝龙手下兵六千人由郑鸿逵统领入卫南京。
1645年弘光政权亡后，黄道周与郑芝龙、郑鸿逵奉唐王朱聿键称帝于福州，改元隆武，这就是历史上的唐王隆武政权（隆武为唐王朱聿键政权的年号）。
朱聿键晋封郑芝龙为平虏侯，郑鸿逵为靖虏侯，郑芝豹为澄济伯，郑森的族兄郑彩为永胜伯。不久，朱聿键又晋封郑芝龙为平国公，郑鸿逵为定国公，俱加太师衔。郑氏一门“族戚、部将封侯伯者十余人，其挂印腰金、侍御卿校，盈列朝内，内外大权，尽归芝龙”。
1645年冬，郑芝龙又派人从日本把郑成功的生母翁氏接到安平。
当时大江以南各地都有明朝遗臣在坚持抗清斗争，他们都希望获得唐王隆武帝朱聿键这面旗帜以获得发展，隆武帝也想离开福建，摆脱郑氏控制。但是，郑芝龙已在闽广购置大量仓庄田产，更有海上巨大利益，所以尽管隆武帝屡檄出关，郑芝龙总以缺饷为名，按兵不动。或佯作出关，行不数里而还。黄道周自请出关募兵江西图恢复，“芝龙仅给羸卒千人，甫出关而溃”，不久在婺源被俘而死。
黄道周死后，郑鸿逵陈兵仙霞关，严禁儒生入闽，不让他们去向隆武帝出恢复的主意。
1646年春，隆武帝决意离开福建去江西，当时郑成功随侍，条陈据险控扼、拣将进取、航船合攻、通洋裕国等诸项措施，隆武帝封郑成功为忠孝伯，挂招讨大将军印。但由于郑芝龙的煽动，福建军民数万人遮道号呼，极力阻止隆武帝离开福建。就在这个时候，清朝方面，派出了郑芝龙的同乡、泉州南安英都霞美乡人洪承畴为招抚南方总督军务大学士，还派出了郑芝龙的同乡、晋江人黄熙胤为招抚福建御史，由他们两个人负责福建地区的招抚工作。
洪承畴和黄熙胤向征南大将军贝勒博洛献策：隆武帝兵马钱粮俱掌握在郑芝龙手中，若许以王爵，福建可不劳一矢而定。博洛乃命洪承畴和黄熙胤修书给郑芝龙。郑芝龙接到书信之后，立即决定投诚。
1646年夏，在郑芝龙的配合下，清军迅速攻占浙江全境。郑芝龙诡称征讨清军，迅速离开延平，并密谕守关诸将施天福等尽撤关兵。1646年秋，清军在没有遭到任何抵抗的情况下，占领福建，杀掉了隆武帝、后。
根据江日升的《台湾外纪》记载，就在郑芝龙决意投降清朝的时候，他的儿子郑成功闻知郑芝龙将降清之讯后，急忙赶来劝阻，他痛哭着对父亲说：“夫虎不可离山，鱼不可脱渊；离山则失其威武，脱渊则登时困杀，告父当三思而行。”但郑芝龙不顾郑成功苦谏，仍决定于北上福州降清。临行前，他再次派人到金门，劝郑成功一同降清。郑成功带信给父亲，信中写道：“从来父教子以忠，未闻教子以贰。今吾父不听儿言，倘有不测之祸，儿只有缟素而已。”
郑芝龙无奈，只好亲自挑选了五百名盔甲鲜明的勇士随从，前往福州向清军方面投降。这个时候的郑成功和施琅，会做出什么样的选择呢？
郑芝龙在前往清营投降时，深具戒心，为防不测，亲自“挑选好汉盔甲鲜明者五百人随从”。施琅当时已是总兵，年轻力壮，武艺高强，被选为随行人员；作为郑芝龙的心腹大将，施福也随同前往。
郑芝龙降清后，被博洛挟持北上，郑氏旧部大多各行其是。郑鸿逵率部入海，郑彩、郑联兄弟转奉鲁王。
郑成功的父亲郑芝龙被挟持进入北京后，清廷为了招降郑氏余部，授予郑芝龙一等精奇尼哈番世职。对于郑成功，在很长的时间内并不在意。直到此时，郑成功的声威开始震动清廷。
1652年冬，清朝政府命令郑芝龙写信给郑成功，告之以朝廷招抚之意；1654年秋冬之际，清朝政府又派重臣偕同先期随同郑成功的父亲投降的郑成功的几个弟弟季弟来到福建与郑成功议和。
1661年冬，清朝政府将郑芝龙及其子世恩、世荫并在京亲属十一人斩于菜市口。
