公元200年秋七月，汝南黄巾军首领刘辟等叛归袁绍。袁绍使刘备领兵与刘辟寇略许都以南，关羽得知后从曹操处亡归至刘备处助之。曹操派遣曹仁来攻击刘备，刘备久战不利于是回到袁绍处，此时刘备想要离开袁绍，便以连结刘表为由，带兵来到到汝南，联合黄巾余党龚都，众有数千人，曹操听说之后，派遣蔡阳前来攻打，被刘备设计所杀。
建安六年，曹操亲自讨伐刘备，刘备前往荆州投靠刘表。刘表亲自到郊外迎接刘备，待以上宾之礼，并让刘备屯兵于新野。荆州豪杰久闻刘备仁义，纷纷前往拜会刘备，引起刘表的猜疑，刘表暗里提防刘备。
建安七年，为抵御刘备的北伐，曹操指派大将夏侯惇、于禁、李典，于博望与刘备交战，刘备在杀伤一定曹军后退兵。日后曹操将重心转移至北方的袁谭与袁尚身上，无暇再顾及荆州的刘备，使其获得休养生息的机会，而刘表亦不愿再北伐曹操，中原南部有了数年的和平。
此时，当时刘备发现自己当下处于很不利的状态，迫切的需要一个能帮他处理政治和军事问题的军师，他开始请了徐庶为军师；但没过多久，徐庶之母被曹操抓走，并且逼迫徐庶离开刘备。所以他更迫切需要找到下一个军师。他当时的背景是北有强敌曹操，南有荆襄刘表，身在夹缝中的他，始终难有大的作为。在荆州的地位也快随着刘表之死而变的一文不值，如果他不能改变现在这种逆境，刘备势力的灭亡将是迟早的问题。于是在徐庶离开之际向他推荐的诸葛亮，便成了他唯一的一棵救命稻草，也就是想借用诸葛帮他改变逆势，想在天下中立足。
建安十二年，刘备前往隆中拜访诸葛亮，三顾茅庐之后，诸葛亮答应出山辅佐刘备，并向刘备献上了隆中对。刘备遂拜诸葛亮为军师，日夜操演军马。当年秋，曹操令夏侯敦为都督，于禁、李典、夏侯兰、韩浩为副将，领兵十万，直奔新野，征讨刘备。刘备闻讯后，立即召集将士，诸葛亮首次分兵派将，要求众将依计而行。夏侯敦与于禁引兵至博望坡后，诸葛亮令刘备、赵云佯装败走。此时天色已晚，并刮起大风。夏侯敦只顾追击，不知不觉陷入埋伏圈内，四周突然燃起大火，杀声震起。一时间，四周芦苇全部燃着，火借风势，火光冲天。曹军自相践踏，死者不计其数。赵云又带兵杀回，夏侯敦带领部分军马突火而逃。此时，关羽见火起，出兵截住粮草，一把大火，粮草全部燃着。于禁、李典走小路逃脱。张飞见火起，领兵在博望城放火烧着辎重。夏侯兰、韩浩夺路逃脱。这一仗曹军死伤无数。刘备赢得了从所未有的第一次全胜，此次胜利也迫使曹操将战略重心转移至北方袁绍身上。
建安十三年，曹操在平定北方之后，于正月回到邺城，随即开始了向南用兵的军事上和政治上的准备：首先在邺城凿玄武池以练水军；然后派遣张辽、于禁、乐进等驻兵许都以南，准备南征；随后令马腾及其家属迁至邺，做了实际上的人质，以减轻西北方向的威胁；对内罢三公官位，设置丞相、御史大夫，自任丞相，进一步巩固了他的统治地位；最后将反对自己的孔融等人下狱，以维护自己的权威。同年七月，曹操挥军南下着手攻打荆州，八月，荆州刘表病死，蔡瑁、张允等就拥立刘琮继任荆州牧。曹操接受了荀彧的意见，先抄捷径轻装前进，于三日后抵达宛城驻扎。
章陵郡太守蒯越惧怕曹操势大，便伙同东曹掾傅巽等劝刘琮投降曹操，对他说：“逆顺有一定的道理，强弱有一定的形势。以臣属的身份去抗拒天子，是对国家叛逆；以刚接手的荆州去抵御朝廷大军，必会陷入危险；依靠刘备去对抗曹操，一定失败。这三个方面我们都不行，拿什么去对付曹操大军？而且将军您自己考虑一下，您比得上刘备吗？如果刘备挡不住曹操，则即使是投入荆州的全部力量，也不足以自保；如果刘备挡得住曹操，则他就不会再居于将军之下了。”刘琮听从他们的意见，不久将刘备部队调往樊城驻守。九月初，曹操到达新野县，刘琮打开荆州城门投降曹操，并派人用朝廷过去颁发的符节去迎接曹操。曹军将领都疑心刘琮是诈降，娄圭说：“现在天下分裂，各地割据势力都贪图用代表王命的符节来抬高自己的身份。这次送来符节，这必定是真心诚意。”曹操于是接受刘琮的投降，继续进军。
九月中旬，曹操到达新野。曹操南下的消息，依附刘表、屯兵樊城的刘备一直不知道，直至曹军到达宛城的附近时，才被斥候探知：而刘琮已向曹操投降，却不敢告诉刘备，刘备发现状况，于是派亲信询问刘琮，这时刘琮才派宋忠告知刘备，刘备既惊骇又颇气愤，只好立即舍弃樊城向南逃蹿。
曹操知道江陵贮有军用物资，恐怕刘备先到，占据江陵，就留下辎重，轻装前进。到到襄阳后，听说刘备已经过去，曹操亲自率领五千名精锐骑兵急速追赶，一天一夜跑了三百余里，在当阳县的长坂追上刘备。刘备抛下妻子及儿子，与诸葛亮、张飞、赵云等数十人骑马逃走，曹操俘获了大量的人马辎重。这时，曹操先头部队追至当阳桥时，遇到张飞率领二十名骑兵断后，他据守河岸，拆去桥梁，模握长矛，怒目而视，对曹军大喊道：“我就是张翼德，有谁敢来决一死战！”曹军不敢逼近，刘备得以顺利逃亡。
曹操进军江陵，任命刘琮为青州刺史，封为列侯，连同蒯越等人，被封为侯爵的一共有十五人。曹操下令从狱中释放韩嵩，用朋友的礼节来接待他，让韩嵩评价荆州人士的优劣，都加以提拔任用。任命韩嵩为大鸿胪，蒯越为光禄勋，刘先为尚书，邓羲为侍中。
此时，江东收到曹军南下的消息。便在在鲁肃的建议下，派鲁肃到夏口窥探虚实，鲁肃抵达后，听说曹操大军已向荆州进发，便日夜兼程前往，等他到达南郡时，刘琮已经投降曹操，刘备已经向南撤退。鲁肃便直接去见刘备，在当阳的长坂与他相会。鲁肃传达了孙权的意图，与刘备讨论天下大事，对刘备表示诚恳的关心。并且询问刘备说：“刘豫州，如今您打算到什么地方去？”刘备说：“苍梧郡太守吴巨是我的老朋友，打算去投奔他。”鲁肃说：“孙将军聪明仁惠，敬重与优待贤能之士，江南的英雄豪杰都归附于他。现在已占有六郡的土地，兵精粮多，足以成就一番事业。如今为您打算，最好是派遣心腹之人到江东去与孙权将军联系，可以共建大业。而您却想投奔吴巨，吴巨不过是个凡夫俗子，又在偏远的边郡，即将被别人吞并，怎么可以托身于他呢？”刘备听后大为高兴。鲁肃又对诸葛亮说：“我是诸葛子瑜的朋友。”于是诸葛亮与鲁肃也成为朋友。刘备采纳鲁肃的计策，进驻鄂县的樊口。
曹操此时挥师准备从江陵出发，将要顺长江东下。诸葛亮对刘备说：“形势危急，我请求奉命去向孙将军求救。”于是他就跟着鲁肃一起去见孙权。诸葛亮在柴桑见到孙权，对孙权说：“天下大乱，将军在长江以东起兵，刘备在汉水以南召集部众，与曹操共同争夺天下。现在，曹操基本已经消灭北方的主要强敌，接着南下攻破荆州，威震四海。在曹操大军面前，英雄无用武之地，所以刘备逃到这里，希望能够跟将军联合。如果将军能以江东的人马，与占据中原的曹操相抗衡，不如及早与操断绝关系；如果不能，为什么不早点解除武装，向他称臣？现在，将军表面上服从朝廷，而心中犹豫不决，事情已到危急关头而不果断处理，大祸马上就要临头了。”孙权说：“假如像你说的那样，刘备为什么不服从曹操？”诸葛亮说：“田横，不过是齐国的壮士，还坚守节义，不肯屈辱投降；何况刘备是皇室后裔，英雄才略，举世无双，士大夫们对他的仰慕，如同流水归向大海。如果大事不成，这是天意，怎么能再居于曹操之下呢？”孙权勃然大怒，说：“我不会因你一面之词把全部吴国数十万精兵拱手奉送，去受曹操的控制。我的主意已定！除刘备和我孙吴以外，恐怕没有能抵挡曹操的人了，但刘备新近战败之后，怎么能担当这项重任呢？”诸葛亮说：“刘备的军队虽然在长坂大败，但现在陆续回来的战士和关羽的水军加起来有一万精兵，刘琦集结江夏郡的战士，也不下一万人。曹操的军队远道而来，已经疲惫。听说在追赶刘备时，轻骑兵一天一夜奔驰三百余里，这正是所谓‘强弩射出的箭，到了力量已尽的时候，连鲁国生产的薄绸都穿不透’。所以《兵法》以此为禁忌，说‘必定会使上将军受挫’。而且，北方地区的人，不善于进行水战。另外，荆州地区的民众归附曹操，只是在他军队的威逼之下，并不是心悦诚服。如今，将军如能命令猛将统领数万大军，与我主刘备齐心协力，一定能打败曹军。曹操失败后，必然退回北方，这样荆州与东吴的势力就强大起来，可以形成鼎足三分的局势。成败的关键，就在于今天！”孙权听后非常高兴，就去与他的部属们商议。
随后，曹操写信给孙权，希望孙权能顺应大势，投降自己，此时孙吴群臣里面文臣多支持投降，唯有都督周瑜和鲁肃坚决反对投降。于是，孙权任命周瑜、程普为左、右督，各自带领万余人与刘备合力迎战曹操；又任命鲁肃为赞军校尉，协助筹划战略。刘备则驻军樊口，每天派巡逻的士兵在江边眺望孙权的军队。士兵看到周瑜的船队，就立即乘马回营报告刘备。刘备派人前去慰劳。周瑜对慰劳的人说：“我有军事任务在身，不能委派别人代理，如果刘备能屈尊前来会面，实在符合我的愿望。”刘备就乘一只船去见周瑜，说：“现在抵抗曹操，实在是很明智的决定。不知有多少战士？”周瑜说：“三万人。”刘备说：“可惜太少了。”周瑜说：“这已足够用，将军且看我击败曹军。”刘备想要召呼鲁肃等来共同谈话，周瑜说：“接受军令，不得随意委托人代理，如果您要见鲁肃，可以另去拜访他。”刘备既很恼怒周瑜不识抬举，又无法跟周瑜决裂。只好带领关羽、张飞两千人跟在周瑜的后面，不归周瑜统领。
同年十二月，孙刘联军逆水而上，行至赤壁，与正在渡江的曹军相遇。曹军当时流行瘟疫，而新编水军及新附荆州水军难以磨合，士气明显不足，初战被周瑜水军打败。曹操不得不把水军调到江北与陆军会合，把战船靠到北岸乌林一侧，操练水军，等待良机。周瑜则把战船停靠南岸赤壁一侧，隔长江与曹军对峙。
当时，由于孙刘联军与曹军相持不下，曹军多为北方士兵，不通水性。诸葛亮了解曹军困境，便暗中派庞统为曹操献“铁索连舟”之计，并说服徐庶为内应，加以完善计谋。曹操听后，大喜，遂从之。随后，东吴方面也配合这一计策，由周瑜和黄盖合演了一出“苦肉计”，让曹操信以为真。看到破曹战机出现，但风向始终不利于火攻，最后在一个昏暗的夜晚，刘备拿着一幅古画，找到诸葛亮，让他如此这般，定能得到有力的风向，诸葛亮对此也是半信半疑，但既然主公有命，作为臣子却不得不从；于是三日后，在赤壁南岸，摆出祭坛，正中赫然悬挂着的是那幅泰山府君神像。在一番祭祀仪式过后，说也奇怪，东风忽然骤起，事先没人看出一点征兆。黄盖将十余艘艘战船排在最前面，到江心时升起船帆，其余的船在后依次前进。曹操军中的官兵都走出营来站着观看，指着船，说黄盖来投降了。离曹军还有二里多远，那十艘船同时点火，火烈风猛，船象箭一样向前飞驶，把曹军战船全部烧光，火势还蔓延到曹军设在陆地上的营寨。顷刻间，浓烟烈火，遮天蔽日，曹军人马烧死和淹死的不计其数。周瑜等率领轻装的精锐战士紧随在后，鼓声震天，奋勇向前，曹军大败。曹操率军从华容道步行撤退，周瑜、刘备军队水陆并进，一直尾随追击，但已经来不及。此战中曹军伤亡过半，曹操回到江陵后，恐赤壁失利而使后方政权不稳，立即自还北方，留曹仁、徐晃等继续留守南郡，文聘守江夏，而后委任乐进守襄阳、满宠代理奋威将军，屯于当阳。孙刘联军取得了赤壁之战的胜利。
