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第20章 白细胞疾病(12)

目前治疗措施有病灶局部手术清除、局部放疗、化疗及免疫治疗。

1.病灶清除术局灶性骨EG,首选病灶清除术,也可在术后再加用局部放疗。效果均十分满意,大多能根治,复发率低。孤立的淋巴结或皮肤病变也可仿照骨EG的处理原则进行。有时复发的无症状局灶病变,经数周至数月可自行消退。

2.放射治疗

(1)放疗的适应证:为局限性病灶,在临床观察下有扩大趋势,负重部位的骨病灶,病变累及或压迫重要脏器可能造成严重功能损害,且上述病变又难以手术清除者。

(2)局限性骨病灶是放疗的主要适应证,每日照射200cGy,总量600~1000cGy,有效率达90%以上。18岁以上者放疗后易复发,故剂量宜加大至1500~2000cGy。

(3)新近出现症状的尿崩症患者,行下丘脑-垂体区放疗效果较好,几乎每例都有效。全部尿崩症患者的放疗有效率仅38%,但治疗后加压素的用量可明显减少。症状开始一周内即行放疗的早期患者,放疗后大多无须用加压素。经CT或MRI证实下丘脑-垂体有肿块的早期尿崩症患者,放疗的效果最为肯定。

3.化学治疗严格掌握化疗适应证。

(1)化疗的主要指征:病变累及多脏器、多部位。年龄小的儿童有潜在发展为全身性病变的趋势,也常选用化疗。单药或联合化疗意见不一,但较多的报道联合化疗的效果并不优于单药化疗。

(2)常用长春新碱(VCR),每周1.5mg/m2,静脉注射,共4次;口服泼尼松30mg/m2,共28日,休息2周后口服甲氨蝶呤(MTX),每周30~150mg/m2,共2周,重复上述治疗60%~70%达CR。

(3)对不能达CR者或多部位多脏器损害者可同时加用环磷酰胺(CTX)每周500~600mg/m2静脉注射。

(4)对于难治性病例,可用依托泊苷(VP-16或VM26)加泼尼松,每次150mg/m2,共3日,静脉滴注;泼尼松剂量同上口服1周,每2周重复一疗程,症状控制后每月一疗程,中间休息时加用6-巯基嘌呤(6-MP),口服,每日50mg/m2。

4.免疫治疗环孢素治疗LCH可通过抑制性T细胞的回升发挥疗效,剂量为6mg/kg,隔日口服,8个月后部分患者病变有明显消退。干扰素(IFNα)全身或局部病灶内注射,有报道取得一定的疗效,但上述两者的确切疗效将有待扩大临床应用后再作评价。

(三)治疗注意事项

1.由于人们对LCH了解的深化,及化疗的发展,目前放疗的应用已较前明显减少。多灶或广泛的皮肤病变、内脏病损,大多不适合放疗。唯有经全身化疗后少数未消退的局限病灶,可合并放疗,如乳突或局限的椎体病变。放疗的并发症并不少见。

总量低于2000cGy者,急性或亚急性并发症较罕见,但生长发育障碍、继发性肿瘤等晚期并发症屡有报道,故应严格掌握放疗指征。

2.由于至今对LCH是否为肿瘤性疾患尚有争论,同时考虑到化疗的不良反应,应从严掌握化疗适应证。化疗药物常和肾上腺皮质激素合用,部分病例单用激素也有效,疗程也以4~6周为宜,忌长期应用。烷化剂也曾用于LCH,但因其有诱发肿瘤的可能,目前已少用。

获缓解的病例是否需维持治疗,意见尚不一致,大多数复发者再次采用以往有反应的药物,大多仍有效。

3.有多系统累及者经异体骨髓移植取得满意效果的个案报道,肝功严重损害并发肝功能衰竭者行异体肝移植,也有成功的个例报道。

噬血组织细胞增生症

噬血组织细胞增生症又称噬血细胞综合征(HPS),其发生机制可能是致病因素激活T淋巴细胞促使其分泌大量细胞因子,从而刺激和激活大量组织细胞增生并吞噬血细胞。

噬血细胞综合征可分为两类,一类为原发性,为常染色体隐性遗传病;另一类为继发性,可由感染、肿瘤、免疫抑制剂等因素所致。多数患者随原发病的好转、控制,组织细胞增生逐渐消失。少数患者反应强烈,即使原发病非恶性,也可致死。

临床特点

(一)主要表现

HPS的临床表现随原发病而异,但大多数患者有发热,以高热居多,可伴盗汗、体重减轻。肝脾或淋巴结肿大、皮疹十分常见。

(二)次要表现

病变若累及中枢神经系统和肺,可产生相应的症状和体征。

严重肝损害或并发弥漫性血管内凝血(DIC),可引发多部位出血。

(三)误诊分析

1.避免漏诊诊断的唯一依据为骨髓中组织细胞增多,且常伴吞噬现象,同时有原发病存在。但有时原发病可被HPS复杂的临床征象所掩盖,造成诊断困难。

2.避免误诊主要容易与恶性组织细胞病(MH)相混淆。

鉴别要点为:

(1)组织细胞的形态和数量:HPS为形态正常的组织细胞伴吞噬血细胞现象,而MH为形态异常的组织细胞,噬血现象相对少见。多次行骨髓穿刺,组织细胞的数量在HPS常有起伏波动,而MH呈进行性上升。

(2)原发病:HPS绝大多数能检出原发病,而MH无原发病存在。但需注意,MH如合并感染,感染并非原发病,有时较难区分。

(3)临床表现:HPS随原发病而异,MH呈进行性恶化。

(4)血象:两者均可有血细胞减少,甚至全血细胞减少,但程度上HPS远轻于MH。

(5)肝功能:两者均可异常,同样在程度上MH重于HPS,除非原发病为重症肝病。

(6)中性粒细胞碱性磷酸酶染色:HPS其阳性率及积分常明显升高,而MH时大多正常或降低。

(7)对糖皮质激素反应:HPS者大多在数日内体温开始下降,甚至迅速降至正常,而MH者大多反应差,或仅有暂时反应,数日后又再次明显上升。

辅助检查

1.首要检查

(1)血常规:血细胞有不同程度的减少。血细胞减少和感染致骨髓抑制,以及与增生的组织细胞被吞噬有关。

(2)骨髓象:增生活跃,组织细胞增生数量不一,大多数低于20%,其形态为成熟型,即正常组织细胞,也可呈淋巴样或单核样。

常伴吞噬现象,主要吞噬成熟的红细胞,也可吞噬中性粒细胞、幼红细胞,但吞噬血小板较少见。有时可出现少量异常组织细胞,甚至个别的多核巨细胞。

(3)病理活检:淋巴结、肝等活检显示组织细胞增生,有的有噬血现象,正常的组织结构未被破坏。

2.次要检查

(1)血液生化:血清氨基转移酶、胆红素、肌酐、尿素氮均可升高。

(2)其他检查:血液中各种炎性细胞因子水平可升高。由病毒感染引起者,血清中相关病毒抗体(IgM及IgG)效价升高。

3.检查注意事项骨髓检查早期为增生性反应性骨髓象,噬血细胞现象不明显,无恶性细胞浸润。晚期骨髓增生度降低。

治疗要点

1.治疗原则积极治疗原发病。

2.具体治疗方法

(1)病因治疗:继发性HPS应针对病因、原发病做相应治疗。

如发现病原微生物,应及时应用有效的抗微生物治疗;如在应用免疫抑制剂时发生HPS,则应停用免疫抑制剂;如HPS发生于化疗后,而肿瘤已缓解,则应停用化疗,同时抗感染。

(2)化学疗法:常用药物有长春新碱或依托泊苷(VP-16)与肾上腺皮质激素联用,或CHOP方案,同时鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)。

(3)免疫治疗:大剂量甲泼尼龙冲击,静脉滴注大剂量丙种球蛋白,应用环孢素或抗胸腺细胞球蛋白(ATG)。

(4)造血干细胞移植:自体外周造血干细胞移植,并用IFN毭加环孢素诱导自身GVHD,可提高成人淋巴瘤相关HPS疗效,防止复发。

3.治疗注意事项总体上HPS预后不良,约有半数病例死亡。只有造血干细胞移植才能治愈原发性HPS。

骨髓纤维化

骨髓纤维化(MF)根据其起病的缓急和病程的长短,分为慢性及急性两类。又依其原因不明和相对明确,分为原发性和继发性。临床上以原发性慢性MF(简称原发性MF、IMF)最重要。

IMF是一种原因不明的造血干细胞异常所致的慢性骨髓增生性疾病。临床起病缓慢,脾常显著肿大,外周血出现畸形红细胞及数量不一的幼稚粒、红细胞。病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化,晚期骨髓衰竭,少数可转化为急性白血病。IMF的发病率为0.6/10万~1.3/10万。大多见于50岁以后,诊断时的中位年龄为60岁,但少数病例可见于幼小儿童。男女发病大体相等。

临床特点

IMF起病隐袭、进展缓慢,在确诊前往往有很长一段时间的无症状期,有的长达数年,甚至10余年。此期可占整个病程的2/3左右,唯一的临床表现是脾大。

(一)主要表现

1.髓外造血绝大多数累及脾,常明显增大,40%的病例以此为首发表现。脾大可致左上腹牵拉感,压迫胃时出现饱胀感及进食量减少。并发脾梗死或脾周围炎少见,表现为较剧烈的左上腹痛,甚至左肩痛,脾区压痛明显,可触及摩擦感及闻及摩擦音,并可伴左侧反应性胸膜炎。少数患者诊断时体检无脾大,但B超或CT检查时脾已增大。

髓外造血有时出现较特殊的临床表现:

(1)纤维造血性髓外肿瘤:肿瘤由造血组织组成,可伴明显的纤维化。见于皮肤、滑膜、呼吸道、胃肠道、肾上腺、肾、纵隔和胸腺、乳腺及前列腺。少数可发生于中枢神经系统。包括颅内或脊髓硬膜外间隙,产生严重的神经系统并发征象,如头痛、呕吐、视盘水肿等颅内压增高的表现。也可发生谵妄、昏迷等意识障碍。此外,尚有肢体感觉及活动异常,甚至出现偏瘫、截瘫。

(2)肝门静脉高压症和腹水:见于6%~8%的晚期病例。巨脾造成门脉血流明显增加,局部血管容量扩大及血流淤滞,甚至血栓形成;肝内造血细胞浸润及纤维化使肝内血管的顺应性降低。

上述病理改变导致肝门静脉高压,表现为腹水、食管及胃底静脉曲张破裂出血,以及门脉血栓形成。少数病例还可并发肝性脑病。

2.代谢亢进综合征主要见于病程早期及中期,此时骨髓造血细胞过度增生,故代谢亢进。患者出现乏力、盗汗、消瘦,甚至低热等症状,但临床上仅少部分患者有上述表现。

3.骨髓衰竭大多见于IMF晚期,是骨髓造血障碍所致。

贫血最为常见,骨髓红系受抑及无效造血、红细胞寿命缩短、红细胞滞留于增大的脾中、血浆容量扩大以及伴发的出血或溶血均为贫血的原因。

(二)次要表现

1.骨痛国外病例多见,而国内病例少见。疼痛可能和骨小梁增生,伴发骨硬化或骨膜炎有关。较常见为下肢疼痛。罕见的病例由于并发骨粒细胞肉瘤,致溶骨性损害,也可产生骨痛。

2.皮炎为隆起的痛性斑丘疹,病理为中性粒细胞浸润,酷似Sweet综合征。皮损可进展为大疱或脓皮病及坏疽。国内病例皮损较少见,病理上既不同于白血病,也与感染及血管炎无关。

3.痛风国外病例发生率为6%,可伴肾绞痛,为尿酸结晶沉积于泌尿道所致。少数病例痛风为IMF的首发表现。

(三)误诊分析

1.避免漏诊国内诊断IMF标准。

(1)脾大。

(2)可有贫血、外周血出现幼稚粒、红细胞。

(3)骨髓穿刺多次失败或“干抽”,或涂片显示“增生减低”。

(4)肝、脾、淋巴结病理学检查显示造血灶。

(5)骨髓活检病理显示网状纤维和(或)胶原纤维明显增生。

第(5)项为必备条件,加上其他4项中任何2项,并能排除继发性骨髓纤维化,即可诊断。

国外诊断标准中强调要排除真性红细胞增多症(PV),故要求红细胞计数正常,但实际上部分IMF患者早期红细胞计数可轻度升高,在晚期又可伴贫血。国内标准中提出髓外造血较有意义,但实际临床工作中往往难以执行。因此,仍强调骨髓活检病理显示纤维化为最主要的诊断依据,其他各项均为参考条件,并在除外继发性者后才能最后诊断为IMF。

2.避免误诊主要与继发性骨髓纤维化(SMF)鉴别。

(1)骨髓增生性疾病(MPD):慢性髓细胞白血病(CML)、PV、原发性血小板增多症(ET)和IMF均属MPD范畴。前三种MPD病程中,尤其是晚期均可合并MF。

CML:IMF和CML病程中均可有脾大,外周血出现幼稚粒、红细胞,且CML晚期许多病例都伴有骨髓纤维化。但CML在SMF之前有较长的白血病病程、血白细胞计数常高于30x109/L、Ph染色体阳性、BCR-ABL融合基因阳性、中性粒细胞ALP积分正常或减少,以及红细胞形态学正常,无泪滴状红细胞。

PV:部分IMF中红细胞增多,甚至红细胞容量也升高,而PV晚期,15%~20%的患者伴SMF,故两者有时易混淆。鉴别要点为:PV在发生SMF前有一很长的红细胞增多和红细胞容量升高的病程,有多血质的临床征象,通常无畸形或泪滴状红细胞,外周血幼稚粒、红细胞少见。此外,合并SMF的PV,其病情发展远快于IMF,平均3年后死亡,其中25%~50%进展为急性白血病。

ET:部分IMF患者病程中血小板明显升高,而ET晚期可常伴SMF。但ET在发生SMF前可以血小板升高为主要特征,可伴血栓栓塞或出血性并发症,通常无畸形红细胞及泪滴状红细胞、幼稚粒、红细胞血象少见。ET发展为SMF者远少于CML及PV,可能和ET发病率低,病程冗长有关。

(2)骨髓结核性贫血、骨髓转移癌(其中腺癌最多见)、弥漫性不典型分枝杆菌感染可伴发贫血,骨髓也可伴发纤维化。原发病确诊及骨髓中找到肿瘤细胞或分枝杆菌为鉴别要点。另有报道,肿瘤伴SMF者,尿羟脯氨酸排量增加,而IMF或不伴SMF的肿瘤患者则正常。

(3)伴骨髓纤维化的骨髓增生异常综合征(MDS)及急性白血病(AL):几乎所有造血干细胞疾病均可伴骨髓纤维组织增生,但大多为网状纤维,很少有胶原纤维增生。很多学者认为,纤维化是一种反应性应答,在MDS或AL诊断时,伴SMF者可达30%~72%,但严重者仅占10%。下面仅讨论伴有严重骨髓纤维化的MDS和AL。

MDS伴SMF:患者具备典型的MDS特点,包括无脏器肿大、全血细胞减少及其相应的临床征象、外周血及骨髓显示二系或三系病态造血,原始细胞<30%。骨髓活检:呈现纤维化,以网状纤维为主;有异型巨核细胞;原始细胞增多,形态多样,不成片或成簇,不足以诊断为白血病。组织化学染色及免疫表型检测均难以定型。伴骨髓纤维化的MDS常进展迅速,临床过程凶险,易发展为急性髓细胞白血病(AML),化疗效果差,大多在1年内死亡。

根据MDS伴SMF者典型的MDS临床及血液学特点、脾多不肿大或仅轻度肿大、骨髓纤维化程度轻且以网状纤维为主,大多数情况下不难和IMF区别。

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