永和十年(354年)二月，桓温率军北伐前秦。他亲率步骑四万自江陵出发，由水路自襄阳入均口(今湖北均县西)，然后自淅川(今河南淅川东)直趋武关(今陕西丹凤东南)，同时命梁州刺史司马勋兵出子午道。晋军历经数次血战，生擒前秦将领郭敬，击退淮南王苻生，顺利进入关中。
同年四月，桓温进驻灞上(今陕西西安东)。苻苌等部秦军退守长安城南，前秦皇帝苻健自领羸兵六千固守内城，附近郡县更是纷纷来降。桓温抚喻百姓，使其安居复业。关中百姓牵牛担酒沿路迎接，许多老人更是疼哭失声:“没想过今天还能再次见到官军!“
桓温进入关中时，正值麦收时节，他就打算就地收麦，以解决军粮问题，于是屯兵不前。苻健闻听晋军收粮，猜到恒温军中粮草不足，遂采取采取坚壁清野的方式，使得晋军粮秣不继。六月，桓温被迫撤返江陵，并将关中三千多户百姓一同迁走。秦军随后趁势追击，晋军大败，伤亡甚众。
桓温北伐期间，隐居关中的王猛曾前来拜见，并大谈当世之事，旁若无人，深得桓温的赏识。桓温撤退时邀请王猛一同南下，并任命他为高官督护。但王猛却不肯跟随，留在了北方。
永和十二年(356年)二月，桓温数次上表，请求朝廷移都洛阳，修复园陵，但都没有得到朝廷同意。不久，朝廷拜桓温为征讨大都督，督司、冀二州诸军事，负责征讨事宜。七月，桓温自江陵出兵再次北伐，并命督护高武据守鲁阳(今河南鲁山)，辅国将军戴施屯驻河上，进逼许昌、洛阳。同时，他上疏朝廷，请求徐、豫二州出兵入黄河，配合作战。
同年八月，桓温兵至伊水(在洛阳城南)。羌族首领姚襄正围困洛阳，闻桓温来攻，撤军而回，在伊水之北拒水而战。桓温亲自披甲督战，命晋军结阵而进，终于大破姚襄、收复洛阳。他进入金墉城，拜谒先帝皇陵，并设置陵使修复皇陵。不久，桓温班师南回，并将三千多家归降百姓南迁至长江、汉水一带。
桓温返回荆州后，先后命部将剿平蛮贼文卢、妖贼李弘，将首级传送建康(今江苏南京)。但与此同时，收复的司隶、豫州、青州、兖州等地再次失陷。升平四年(360年)，朝廷封桓温为南郡公，并将其原有爵位临贺郡公降为县公，封授给其次子桓济。
隆和元年(362年)，前燕将领吕护进攻洛阳。河南太守戴施弃城而逃，冠军将军陈佑遣使告急。五月，桓温派竟陵太守邓遐率三千人协助守城，并上表要求迁都洛阳。朝廷仍不同意，同时以交州、广州偏远为由，改授桓温为都督并司冀三州诸军事。桓温上表推辞。兴宁元年(363年)，朝廷加授桓温为侍中、大司马、都督中外诸军事、假黄钺，赐其羽葆鼓吹一部。
兴宁二年(364年)，桓温率水师进驻合肥，准备北伐。五月，朝廷进封桓温为扬州牧、录尚书事，并两次召其入朝参政。桓温只得入朝，但行至赭圻(今安徽繁昌西)时，朝廷却又命尚书车灌前来制止。他遂驻军赭圻，上表辞去录尚书事一职，只肯遥领扬州牧。兴宁三年(365年)，前燕再次攻打洛阳，陈佑出逃。司马昱得知，命桓温移镇姑孰(今安徽当涂)，准备征讨之事，但最终因晋哀帝驾崩而作罢。
太和四年(369年)三月，徐兖二州刺史郗愔致信桓温，表示愿意与他共同辅佐王室，请求率部出河上。当时，北府兵卒悍勇，桓温不愿让郗愔掌握京口(今江苏镇江)重镇。郗愔之子郗超为桓温参军，暗中将原信毁掉，并以父亲的名义伪造信件，自称老病，请以闲职休养。桓温便顺势改任郗愔为会稽内史，自领徐兖二州刺史，兼并了郗愔的军队。
同年四月，桓温亲率步骑五万，与江州刺史桓冲、豫州刺史袁真一同北伐前燕。他率军攻湖陆，擒获燕将慕容忠，进逼金乡。当时正逢大旱，水道不通，桓温便让人在钜野开凿水路三百里，使船只由清水进入黄河。郗超建议桓温尽率全军直击前燕国都邺城，或者坚守河道，控制漕运，储蓄粮食，直至明年夏天再继续进攻。他认为如不速战速决，当战事拖延至秋冬后，在水量减少而北方早降温的客观条件之下，会令晋军更难维持。但桓温全都不听。
七月，燕国大将慕容垂、傅末波等人率八万大军前来抵抗晋军，两军对峙于枋头(在今河南浚县)。桓温命袁真进攻谯、梁，并打开石门水道。但袁真始终无法开通石门，最终晋军军粮耗尽。九月，桓温焚毁战船，退军而去。慕容垂率八千骑军追赶，与晋军战于襄邑(今河南睢县西)。桓温大败，死伤三万人。
到了晚年，由于北伐的失利，桓温的权力欲望是越来越足，就差一个皇帝的称号了。桓温兵败后，退至山阳(今江苏淮安)，收集散兵，并将战败之罪委于袁真。他上疏朝廷，请废袁真为庶人。袁真不服，据寿阳(今安徽寿县西南)叛变，并暗中勾结前秦、前燕。朝廷不但不敢追究桓温的兵败之责，还命侍中罗含带着牛酒到山阳犒劳桓温，并任命其子桓熙为豫州刺史。后来，桓温又移镇广陵(今江苏扬州)。
太和五年(370年)二月，袁真病死，部将朱辅拥立其子袁瑾。前燕、前秦都遣军援助袁瑾，桓温命部将竺瑶、矫阳之率军迎战。燕军先至，在武丘(今河南沈丘东南)与竺瑶交战，结果大败而回。同年八月，桓温率二万军队攻打寿阳，并筑起长围，将城池团团围困。袁瑾只得婴城固守。
太和六年(371年)，前秦将领王鉴、张蚝率军援救袁瑾，结果被桓温部将桓伊、桓石虔击败。不久，桓温攻破寿阳，俘获袁瑾，将袁瑾、朱辅及其宗族数十人全部送往建康斩首。袁瑾妻女被赏赐将士，所侍养的数百乞活军则被活埋。从此，豫州彻底落入桓温之手。桓温掌握了进入建康的锁钥。
桓温自负才能过人，久怀异志，因此发动北伐希望先建立功勋，然后回朝接受九锡，从而夺取政权。但因第三次北伐失败，声望大减，图谋不成。寿阳之战后，桓温曾问郗超道:“这次胜利能雪枋头兵败之耻吗?“郗超则表示不能，并建议桓温效仿伊尹、霍光，废立皇帝，以重立威权。桓温遂决定废黜皇帝司马奕。
太和六年(371年)十一月，桓温带兵入朝，威逼褚太后废除司马奕的帝位，理由是司马奕阳痿不能生育，宠臣相龙、计好、朱炅宝等人参侍内寝，而后宫所生三子并非皇帝亲生。褚太后只得在朝堂召集百官，下诏废司马奕为东海王。而后，桓温亲率百官至会稽王邸，迎司马昱入朝，拥立为帝，是为晋简文帝，改元咸安。
晋朝开国百余年，从未发生废立之事。桓温擅行废立，不仅令百官震栗，自己也紧张不已。但前秦皇帝苻坚对此不以为然，他道:“桓温此前败于灞上，而今又败于枋头，十五年内两次使国家军队遭受重大打击。不但不反思过错，向百姓谢罪，竟还废黜君主。六十岁的老叟如此举动，如何自容于天下?“
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