公元57年，光武帝刘秀病逝于南宫前殿，其子刘庄继位，即为汉明帝。明帝永平三年(公元60年)刘庄命人画了28将的像挂于南宫云台阁，以表彰东汉开国功劳最大的28将，史称云台二十八将。太傅高密侯邓禹、大司马广平侯吴汉、中山太守全椒侯马成、左将军胶东侯贾复、征西大将军阳夏侯冯异、虎牙大将军安平侯盖延、捕虏将军杨虚侯马武等均列28将之中。28将要论武艺勇武贾复当属第一，太傅高密侯邓禹论功绩也不如吴汉、贾复等人显赫，那为什么邓禹位列28将之首呢?从帮助刘秀稳定河北到后来助光武帝刘秀平定天下，一统江山，我们就可以看出为什么28将邓禹排列第一。
更始元年(公元23年)，刘秀被更始帝以行大司马之权派往河北巡视，刘秀便在河北立足发展并壮大，但后来不久与更始帝决裂。当时很多人都劝邓禹归于更始帝刘玄，都说刘玄兵强马壮，实力最强，还有很多人都把他推荐给更始帝刘玄，但邓禹都不为所动，毅然北渡黄河到邺县投奔刘秀。不久邓禹来到刘秀驻地，求见于刘秀，刘秀早闻邓禹大名，便诏入内。
刘秀打量了邓禹一番:“先生今日来我驻地，有什么事?”
邓禹:“我是来投奔你的。”
刘秀哈哈笑道:“当今天下更始帝兵马强壮，山东赤眉军军盛势大，我只占区区河北一隅，来我这里恐怕委屈与你，你怎么不投奔他们呢?如果只是为了做官，到那里比我这里强多了。”
邓禹严肃道:“我可以问你一个问题吗?”
刘秀道:“先生请直言无妨。”
邓禹接着道:“更始帝刘玄虽然兵强马壮，但昏庸好色，不足成事，手下绿林军兵多将弱，没有堪为帅才的，又不得民心;赤眉军虽然军盛势大，但军纪涣散，攻打一地便掠夺一地，百姓早愤恨他们了，比刘玄更不得民心;其他割据势力更不足为道。将军你目前虽然只占河北之地的一隅，但将军军纪严明，不扰百姓，得民心。自古得民心夺天下。你说我不投奔你还投奔谁?”
刘秀对着邓禹又言:“那你投奔我又能有什么大的作为呢?”
邓禹道:“不为做官，只是希望明公威德加于四海，一统天下，光复汉业，我只想为明公效尺寸之力，以求名垂青史便无憾了。”
听完这些，刘秀再也坐不住了，匆匆过来握住邓禹之手:“早听说将军之才了，听今日之言，甚是精辟，我也就不再和先生装了，早就想邀将军辅助我成大业了，今日你亲自来了，你以为我还镇定地坐得住吗。”
然后刘秀便设宴为邓禹接风洗尘，席间二人纵论天下，谈笑甚欢。
席间邓禹对刘秀道:“放眼天下，更始帝刘玄虽然定都关西，山东却有赤眉、青犊之流的割据，他们必定会对更始帝用兵，更始帝必败，但是赤眉、青犊大军早失去民心，不会长久。你虽然有辅助更始帝复汉的功劳，那又怎样呢。不如延揽四方英雄、各方大才壮大自己，待实力大涨再行出击，得天下复高祖汉业。”
刘秀道:“先生所言正是我之所想。”
不久王郎奉命起兵来征，刘秀便派邓禹领兵攻打乐阳县，刘秀站在城楼上，打开地图，指着上面对邓禹说:“天下这么多的郡县，我如今只得一个，你却说我可以得天下，是什么道理啊?我自己对自己都没有什么信心啊。”
邓禹对刘秀说道:“主上，得天下不在自己目前所占城池的多少，而在于得多少民心，相信主上不久的将来便可得天下，只要你施仁德于天下，到时天下人心归于你，你还怕天下不是你的吗?”
刘秀言道:“我得将军好比先高祖得萧何。大业有望!”
从这以后，凡是军机大事以及为人用将，刘秀都征求邓禹的意见，包括人才的选取在内，何况邓禹也为刘秀举荐了不少人才，这些人后来都为刘秀打下江山立下了汗马功劳，从此也可以看出邓禹的识人之才，这就是为什么后来在云台28将中论功绩与勇武都不是第一的邓禹却被列为28功臣大将之首的原因了，盖其为帅才的缘故。
不久刘秀派盖延在清阳攻打铜马军，盖延出战不利，只得退守保城，后来又被铜马军重重包围，刘秀便派邓禹前去援救。不几日邓禹大败铜马军，刘秀亲自追击铜马军一直到蒲阳，接下来数战皆胜，不久北部数郡基本被平定。有了稳定的后方，刘秀开始引兵西进，准备在这个方向上有所作为。
公元24年，赤眉军西入函谷关，准备攻击更始帝刘玄。刘玄派王匡﹑成丹﹑抗威将军刘均及诸将在河东﹑弘农阻击。由于赤眉军人多，王匡等没有能抵挡住。于是刘秀便想乘机夺取关中，便拜邓禹为前将军，引兵西进。
公元25年，邓禹率军进取河东，经过十几日的征战，大破守军。邓禹在解南迎战更始帝手下大将军樊参，击败并斩杀樊参。后来初战王匡﹑成丹﹑刘均等失利之后，邓禹从新调整战略，改变部署，最终突袭成功，大败更始帝绿林军。最终平定河东。刘秀趁势在鄗邑称帝，拜邓禹为大司徒。此时的赤眉军攻入长安，但军纪败坏，烧杀抢掠，于是百姓纷纷扶老携幼归顺到了邓禹军队中，邓禹军力大涨，邓禹也由此名震关西。后又拜右将军，太傅。
公元58年，邓禹去世，享年五十七岁。
