张绣见曹操兵到，急忙派人请刘表发兵接应。双方交战，张绣大败。曹操到城下勘察了三天，命部下猛攻西北角，却被贾诩看穿了他的阴谋，贾诩让张绣命令老百姓穿上军装，防守西北角，大军却埋伏在东南角。夜里，曹兵果然从东南角爬进城，忽然听到一声炮响，伏兵杀出，把曹操杀得大败而逃，损失五万人马以及粮草、辎重无数。张绣领兵追杀，刘表派黄祖防范孙策偷袭，领兵支援张绣。曹操退到襄城，荀彧报告说刘表已领兵来到安众县，堵住了曹军的退路。曹操就命人凿山开路，设下伏兵。张绣、刘表追来，被伏兵杀败。张绣不听贾诩的劝阻，还要追击，结果大败。贾诩此时主张再次追击，刘表不肯，张绣独自前去，反而打了胜仗，缴获了许多衣甲兵器。
曹操回到许昌，郭嘉说：“袁绍要攻打公孙瓒，前来借兵借粮。”曹操说：“我听说他想攻打许昌，可能是见我回来，故意玩了这么个花招。”曹操见袁绍的书信，语气傲慢，就问：“袁绍太放肆了，我想讨伐他，不知结果会怎样？”郭嘉认为袁绍有十条原因必败。荀彧等谋士对郭嘉的见解十分佩服。曹操准备进攻袁绍，郭嘉却建议先扫平吕布、袁术，然后再跟袁绍交战。曹操依计，一面约定刘备对付吕布，一面封袁绍为大将军、太尉，支持他进攻公孙瓒。
每当吕布宴请宾客，陈珪父子总是歌功颂德。陈宫认为他们心怀叵测，提醒吕布提防他们。吕布反而怪陈宫诬陷好人。陈宫想离开吕布另投明主，又怕受人耻笑，整天闷闷不乐。这天，他带人出城打猎，抓住了曹操的信使，从身上搜出曹操给刘备的密信。吕布看了密信，勃然大怒，杀了使者，先派陈宫、臧霸到泰山去联络贼寇孙观、吴敦、尹礼等，攻打兖州诸郡，又命高顺、张辽进攻刘备，再命宋宪、魏续攻打汝、颍二州。
刘备听说吕布派高顺、张辽来攻小沛，就派简雍向曹操求援，他自己守南门，关羽守西门，张飞守东门，因为糜竺、糜芳兄弟的妹妹是刘备的第二位夫人，所以刘备让二人守中军保护家属。高顺兵临城下，刘备坚守不出。第二天，张辽攻西门，关羽劝他不要给吕布卖命。张辽把兵带到东门，张飞要跟他厮杀，关羽赶来，劝住了张飞。简雍来到许昌，向曹操呈上刘备的求救信。众谋士认为吕布刚刚叛变，还没和袁术等人联合，应趁机灭了他。曹操就派夏侯惇、夏侯渊、吕虔、李典领兵五万先行，自己率大军接应。吕布闻报，派侯成等人援助高顺去迎战曹军。刘备见高顺退兵，就与关、张把兵带到城外驻扎，仅留孙乾守城。夏侯惇正领兵前行，碰见高顺，战不到四五十回合，高顺败下阵来，夏侯惇骑马猛追，被曹性暗箭射中了左眼。他拔下箭，把带出来的眼珠吃了，一枪刺死了曹性。夏侯惇渐渐感觉不支，只好退兵。高顺乘机掩杀，曹军大败。高顺退回小沛，正好吕布赶到，就跟张辽三人分兵攻打刘、关、张的营寨。关羽、张飞出寨迎敌，刘备随后接应。不料吕布从背后杀来。关羽、张飞败逃，刘备逃向城里。吕布马快，紧追刘备不舍。孙乾想放箭，又怕误伤刘备，想拉吊桥，吕布与刘备又距离太近。刘备只好穿城逃出西门。吕布攻占了小沛，让糜竺保护刘备的家眷们住进徐州。他留下高顺、张辽守小沛，自己领兵攻打兖州。刘备正逃，孙乾赶上来，让他去投奔曹操。二人见了曹操，刘备哭诉了兵败的经过。曹操命曹仁领兵三千攻取小沛，他与刘备率大军往山东剿灭吕布。
曹兵来到萧关，泰山贼孙观、吴敦、尹礼等领兵三万拦住去路。许褚力战四将，贼兵大败，退进萧关，派人向吕布报告。此时吕布已回到徐州，派人向陈珪问计。陈登与父亲商量后，去见吕布，让吕布把家属、粮草转移到下邳城。吕布让宋宪、魏续转移家属、粮草，与陈登带兵去救萧关。走到半路，陈登谎称要先去侦察一下，吕布就让他去了。他来到萧关，对陈宫说：“将军怪你们不肯向前杀敌，要处罚你们。”当夜，他写了三封密信，拴在箭上，从萧关射下。第二天，他又飞马回去见吕布，说是孙观等山贼想献关，陈宫想除掉山贼，让吕布在黄昏时分接应。吕布就让陈登去告诉陈宫，夜间举火为号，消灭山贼。陈登见到陈宫，却说吕布让他们撤军回徐州。陈宫和山贼撤出萧关，陈登在城上点起火，吕布就截住陈宫的人马自相残杀。曹兵见到信号，也乘势攻击。山贼四散逃命。直到天明，吕布才知道上当，忙和陈宫退兵徐州。
吕布来到城下，糜竺在城上命令士兵放箭。吕布忙问：“陈登呢？”陈宫说：“将军还没醒悟吗？我们上了陈登的当了！”二人领兵奔向小沛，却见高顺、张辽领兵赶来，说陈登传令，吕布被围，请求支援，他们就领兵赶了过来。陈宫说：“这又是那贼子的奸计。”吕布发誓要杀陈登，他们来到小沛，曹仁已乘虚袭取了小沛。吕布指着城上大骂陈登，被陈登反骂。吕布大怒，正准备攻城，张飞率人马从背后杀来。高顺出战，战败，吕布亲自出马，曹操又率大军杀来。吕布只得望东败逃。正走得人困马乏之际，关羽领兵拦住去路，张飞又从后面追杀过来。吕布只好杀开一条血路奔下邳去了。刘备与关、张相聚，互诉离别之苦。关羽屯兵海州路上，张飞在芒砀山驻扎，得到消息，双双赶来。三人随曹操一起进了徐州城，糜竺说二位夫人还都安好。曹操设盛宴犒劳有功将士，又加封了十个县的封地给陈珪，还封陈登为伏波将军。次日，曹操计议攻打下邳。程昱认为，要想消灭吕布，必须先切断他与袁术的联络，应该派能干的人守住通往淮南的路，还要提防山东的臧霸、孙观等人。曹操自挡山东贼兵，请刘备防守淮南路。
吕布退守下邳，认为城中粮足，城外又有泗水之险，便可高枕无忧了。曹军渡过泗水，陈宫让吕布趁其立足未稳，出兵攻击。吕布没有采纳他的建议。等曹军立稳营寨，曹操来到城下，指责吕布与反贼袁术通婚，让吕布马上投降。吕布正在迟疑不决，陈宫却一箭射中曹操的伞盖，大骂：“曹操奸贼！”曹操回骂：“我一定要杀死你！”说完就领兵攻城。陈宫提议，吕布带兵到城外驻扎，他闭门死守，互为犄角，使曹操首尾不能相顾，不用半个月，等曹兵粮尽，就可以打败他。吕布回家收拾东西，严氏过来阻拦，说：“将军孤军出城，一旦有变，我就不是你的妻子了。”吕布犹豫不决，三天没出门。陈宫来催促他出兵，严氏和貂蝉哭哭啼啼。陈宫仰天长叹：“我们将死无葬身之地了！”吕布再没出府门，整天和妻、妾饮酒作乐。谋士许汜、王楷建议他与袁术重续婚约，等待袁术来救。吕布便写下书信，派张辽、郝萌带一千精兵护送二人突围求救。当晚二更，二将保护二人突出重围，绕过刘备的营寨，张辽带一半兵回城，郝萌带一半兵继续护送二人到寿春。袁术看了书信，指责吕布背信弃义，出尔反尔，还提出让吕布把女儿送来，他才发兵。郝萌又护送二人返回下邳，路过刘备营寨，张飞杀出，活捉郝萌，许汜、王楷趁乱逃进了下邳城。二人见了吕布，让吕布快送女儿，否则等郝萌交代了实情，就送不走了。吕布决定明天让张辽、高顺带领三千人马，保护他送女儿出城。二更时分，吕布把女儿绑在背上，带领张辽、高顺出城，正碰上关羽、张飞拦路。张辽、高顺与关羽、张飞大战，刘备又率军杀向吕布。吕布生怕女儿受到伤害，不敢硬闯。徐晃、许褚又杀来，吕布只好回城。
