那帕斯卡为什么会给费马写信呢?原来,他有一个朋友叫梅雷,是一个赌徒。梅雷曾与一个侍卫官投骰子赌博,各出30个金币,双方约定如果梅雷先掷出了3次6点,60枚金币就归梅雷;侍卫官如果先掷出3次4点,60枚金币就归侍卫官。但意外的事发生了:正当梅雷掷出2次6点,侍卫官掷出1次6点时,侍卫官得到通知,必须马上回去陪国王接见外宾。赌博显然无法进行了,那赌金如何分配呢?梅雷说他应分得全部赌金的3/4即45枚金币,而侍卫官则说自己应分得全部赌金的1/3即20枚金币。双方争论不休,但谁也说服不了谁。于是梅雷就写信向帕斯卡求教。帕斯卡对此也很有兴趣,他经过研究后把这一难题和他的解答一起寄给费马,于是就有了上述通信研究。
经过18~19世纪数学家们的研究,概率论得到了飞速发展。
到了20世纪二战爆发后,美国在40年代进行了原子弹的研制。在这期间,出生在匈牙利的美国数学家冯·诺伊曼与另一位美国数学家乌拉姆提出了蒙特卡洛方法。当时在美国的洛斯—阿拉莫斯实验室工作的物理学家要计算中子在各个不同介质中游动的距离,研究链式反应。上述二人利用数值计算的方法和技巧,在计算机上实现了第一个蒙特卡洛的程序,跟踪大量的中子,模拟每个中子游动的“生命”历史,然后作统计处理,使中子运动的统计规律性得以呈现。
从此,蒙特卡洛方法开始得到广泛应用。数学、物理、化学、国民经济、科研各学科和部门,都可以在通常的解析方法或数值方法难以得到解答时大显身手。而这一方法的建立则得益于概率论的发展,概率论又来自对赌博的研究。所以,以赌城——蒙特卡洛命名便不足为奇了。
纪念保姆引出的发明
一台仪器与心脏病人相连,经过仪器的自动描记器,得到心电图,用来诊断心率、传导、冠状动脉硬化的程度。医生结合心电图与病人症状的对应关系,还可识别出诸如心房纤颤等其他类型的心脏疾病。
可是,对它的发明者和他为何要作出这样的发明,却鲜为人知。它的发明者是荷兰科学家威廉·埃因托芬(1860~1927)。
埃因托芬于1860年5月21日出生在印度尼西亚爪哇岛三宝垄的一个大种植园主之家——那时印尼是荷兰的殖民地。他小时候是由一个称为洪妈的中国阿妈带大的。4岁起,洪妈就带他到上海侨居了6年,并在上海法量公学上小学。喜爱他的洪妈还带他到广东新会——洪妈的家乡住了半个月。在埃因托芬17岁那年,洪妈不幸因心脏病死于他爪哇家的田庄里,他悲痛不已。
埃因托芬不只是悲痛,而且对这位慈祥、勤劳、仁爱的长者还充满着深深的敬意。为此,他立志学医,并终生从事对夺去洪妈生命的疾病——心脏病的研究,终于1885年取得医生资格。
荷兰有一座以医科闻名于世的权威学府——乌特勒克大学,这里有一位著名荷兰医学家杜德(1818~1889),他是现代眼镜片的设计者,埃因托芬就向他学医。杜德年迈时,把自己尚未完成的病理研究资料,全部传给自己的得意门生埃因托芬,并再三叮嘱他说,科学家对心脏病的研究尚不理想,要他“大胆地往前走”。
人们早已发现“生物电”,两位德国科学家更进一步,发现青蛙的心脏会产生电流。基于这些认识,埃因托芬决定研究心脏的电活动。为了实现这一研究,埃因托芬曾转入物理系苦读一年,从而掌握了电学的基本原理。
以扎实基本功和爱心为前提,埃因托芬经过多年研究,终于悟出:心脏每次收缩之前,会先发生电激动,这会传至身体表面各部位,造成体表不同部位之间的电压。将此电压用仪器描绘成波形,就是正常的心电图。但当人有心脏病时,这个波形就不正常,由此即可诊断疾病。
在埃因托芬之前,一位叫沃洛的科学家就发明了一种心电图仪,但描记不灵敏,且要经过复杂的计算,所以效果不太理想。
埃因托芬成功设计了关键部件——指针式微电流计。这一也被称为悬线电流计的装置用极细的镀银石英丝代替原来的线圈和镜子,使之更为灵敏。这根石英丝悬于两个磁极之间,当有微弱电流通过时,它就要发生偏转;电流越大偏转幅度也越大。他的具体做法是:把电极置于病人手臂和腿上,利用上述装置即可探测到心脏向全身泵送血液时通过心肌的电脉冲。而记录这些电脉冲的妙法是:让悬线电流计在偏转时挡住一束光,这就在纸上留下一束阴影;再用一条不断移动的长长的感光纸,便连续地记录下心肌活动的这些电脉冲了,这个图形就是心电图——记在感光纸上的图。
1903年,他终于完善了用以记录心脏跳动时心电变化状况的心电图仪,使之成为临床上有实用价值的诊断心脏的有力工具。后来,又经许多人的改进,心电图仪才成了现在这个样子——不但可以在示波屏上及时显示出心脏电脉冲的波形及各种参数,而且可以用电脑在纸上打印出来。
1924年,埃因托芬因发现心电图的产生机制和改进、完善心电图仪,被授予诺贝尔医学和生理学奖。当他怀着对洪妈的怀念以64岁的高龄去斯德哥尔摩领奖时,却真切地认为在医学研究上比他贡献大的人很多,他觉得受之有愧,显示出一位科学家的谦虚美德。
1925年埃因托芬退休后,立即偕妻子、儿女重返印尼,到爪哇为洪妈扫墓。他默默地为洪妈祈祷:愿洪妈在地下平安——他已经完成了纪念洪妈的发明,为诊断夺去洪妈生命的那种疾病的发明。
利用生物电诊断疾病,并不仅限于心脏。1929年,伯格尔发明的脑电图仪,可以记录脑电流活动的情况,于是脑电图就为癫痫病和脑损伤定位等提供了有效的检查方法。大致同时,肌电图仪问世,到20世纪40年代,肌电图已能真正用于诊断肌肉损伤了。
我们无法“假设”要是埃因托芬如果不是充满对洪妈的爱,是否也会立志学医,或者是否也会作出荣获诺贝尔奖的发明,从而使心脏病患者的今天更加美好。
从狗尿招蝇到胰岛素
1889年的一天,德国医学家冯·梅林(1849~1908)和出生在俄国、但长期在德国工作的医生兼病理学家闵可夫斯基(1858~1931)及助手作了一次狗的胰脏切除手术,其目的是研究胰脏在消化过程中起什么作用。手术后,一个助手偶然发现,流出的狗尿竟引来大群苍蝇,他将此事告诉了闵可夫斯基。后者没有放过这个疑点,对狗尿进行了化验,发现狗尿中的糖分是招苍蝇的主要原因。经过实验、研究表明,切断狗的胰腺,就可使狗患上糖尿病。这样,就发现了糖尿病是由于胰脏丧失功能使尿中糖分过多所引起的。这一工作是把胰脏同糖尿病联系的开始。这一发现导致后来用胰岛素控制糖尿病的医疗方法。
但是,他将上述疑点提出时,立即遭到许多人包括一些专家的冷嘲热讽:一个专家竟对司空见惯的狗尿“情有独钟”!但闵可夫斯基对此却不屑一顾,终于得出上述成果。
闵可夫斯基发现糖尿病的病因之后,许多科学家的实验也证实了同样的发现。例如1899年,德国医生冯·贝林等切除狗的胰脏,并缝合伤口,但狗仍在几天后因“糖尿病”死去。又如1909年,法国生理学家梅耶(1878~1934)将胰脏中分泌的激素命名为“胰岛素”,虽然此时胰岛素的分泌同散存于胰脏中的胰岛组织之间的关系仅是初步确定。不过,此时胰岛素还没被提取出来。
为什么叫“胰岛”呢?这是因为很少的分泌胰岛素的细胞分散在大量分泌胰酶的细胞中,好像水中的孤岛一样。由于德国病理学家兰格亨斯首先在一篇论文中提到它,所以又叫“兰格亨斯岛”。
科学家们在很长一段时间没能提取出胰岛素的原因是提取困难。他们采用的方法是,把胰腺捣碎,然后抽提。但是,由于胰腺里含有大量的蛋白水解酶——胰腺酶能分解蛋白质,这样,胰岛素这种蛋白质就在抽提过程中被这种酶破坏了,因而无法得到胰岛素。
于是,提取胰岛素的历史重任落到对它“念念不忘”的生物化学家们身上。有趣且使人感慨万端的是,取得这一重大成果的,是一位“不知天高地厚”的、年仅29岁的青年“外行”!他就是加拿大安大略省的外科医生班廷(1891~1941)。他是在对前述提取胰岛素的困难程度知之甚少的情况下大胆做这一工作的,甚至连他自己在已经取得这一成果之后还说:“当时如果我知道文献中对这一课题的复杂性的论述的话,我恐怕就没有勇气研究它了。”可初生牛犊的确不怕虎,“外行”因为“不知难”倒可“胆大包天”。这类在科技中屡见不鲜的史实给我们重要的启示是,有时“门外汉”由于没有“框框”的约束,倒反而可以“潇洒走一回”,而“内行”们则因“循规蹈矩”而裹足不前。
班廷童年时期,他的一个女朋友因为得了糖尿病而死去,这使他对此深有感受,立志攻克这一疾病。1920年,他偶然在一本外科医学杂志上看到一篇文章,报道结扎胰导管可以使分泌胰腺酶的细胞萎缩,而胰岛细胞却不受影响。他读了以后很受启发,想来想去彻夜难眠,于是找出他的笔记本,在上面写道:“结扎狗的胰导管,等候6~8星期使胰腺萎缩,这就避免了胰腺酶对胰岛素的破坏,然后再切下胰腺进行抽提。”他决心进行大胆地尝试。但当时在加拿大,只有多伦多大学的生理系有条件做这样的试验。于是他两次到那里,向生理系的教授、原籍英国苏格兰的生理学家麦克劳德(1876~1935)求助,请求允许他在那里做试验,但都被拒之门外。因为麦克劳德认为用这种方法是相当困难的。直到“三顾茅庐”,麦克劳德才终于勉强同意给他10只狗,允许他在暑假期间借用一间简陋的实验室工作8个星期。考虑到班廷本人是化学的“门外汉”,麦克劳德还为他配备了一位助手,就是即将毕业的医学院学生贝斯(1899~1978)。而麦克劳德本人则远涉大西洋,到家乡苏格兰度假去了。1921年5月17日,29岁的班廷与27岁的贝斯开始试验。两人密切配合,结扎狗的胰导管的工作由班廷负责,血和尿里葡萄糖含量的分析则由贝斯完成。他在夏季潮湿炎热、简陋的实验室里奋战了两个多月后,终于在7月30日午夜取得了成功。此时,他们给一只患糖尿病的狗注射了5毫升从狗的胰腺里提取出来的、极为宝贵的胰腺提取液,奇迹出现了——这只狗过高的血糖浓度迅速下降,一项伟大的发明发现就这样完成了。
1923年,诺贝尔生理学和医学奖平分给班廷和麦克劳德,而对“发现胰岛素”也作出重大贡献的贝斯却遗憾地被排斥在外。但可贵的是,班廷把他奖金的一半给了贝斯;而麦克劳德也把他一半的奖金分给了科利普。科利普是一位擅长生物化学的科学家,他是在班廷和贝斯前述试验成功后参加提纯工作的;最后他们终于得到了较纯的“岛素”,并将其更名为“胰岛素”,其后是麦克劳德又改进了提取方法。
由于班廷、贝斯找到了得到胰岛素提取液的方法,而且通过实验证实了它能降低糖尿病的血糖,使尿糖消失,糖代谢恢复正常。这就建立起胰岛素分泌不足是糖尿病的直接病因的明确关系。因此,从1922年起,胰岛素已开始用于临床治糖尿病了。
不过,班廷、贝斯得到的还仅仅是胰岛素的提取液,而并没有得到结晶。后来又经过许多人,特别是美国生化学家艾贝尔(1857~1938)的努力,终于在1925年得到纯化的胰岛素结晶,并在次年投产,从此开始广泛用于临床。经过英国桑格这位惟一两获诺贝尔化学奖的化学家于1945年~1955年的努力,终于搞清了胰岛素的全部化学结构,并因此于1958年独享诺贝尔化学奖。从1958年起,中国王应睐、纽经义等科学家领导的协作小组经过7年努力,在1965年9月17日人工合成了牛胰岛素,曾轰动世界。
胰岛素是胰脏中兰氏小岛细胞产生的一种物质。从结构上看,它是由16种氨基酸组成的蛋白质;从功能上看,它是调节控制生物体内新陈代谢的一种多肽激素。这种白色结晶粉末可用于糖尿病、精神病和神经性食欲不振等的治疗。
胰岛素的发现、提取、结构研究、人工合成,不但在医学上有重要地位,而且在分子生物学研究、生物化学研究中都有极其重要的地位。
原来,胰岛素虽然分子量大到接近6000,比氢原子大五六千倍,但与其他蛋白质相比,却要小到几或几十分之一。因此,它就理所当然地成为科学家们研究蛋白质的首选对象。通过对这种最简单的蛋白质的研究,人们就能获得对蛋白质的认识。事实上,正如前面所说,它成为第一个成功地进行氨基酸序列分析的蛋白质(1955,桑格),也是第一个由人工进行化学合成的蛋白质(1965,王应睐等)。由此可见,胰岛素在科学上的重要地位不可替代。
人、牛、猪、羊等不同属种的胰岛素,只是两条肽链上个别氨基酸不同,而没有质的区别。顺便指出,猪胰岛素分子的立体结构,也是中国在1971年测出来的。