跟随蒋介石“南征北战”
蒋介石重新上台后，长江流域算是由南京国民政府统一掌管了，加上冯玉祥、阎锡山也倒向南京政府，西北和华北的河南、山西，也算是由南京政府统一掌管了。
这时，剩下来的是奉系军阀张作霖的地盘没有归到青天白日旗帜下和直系军阀孙传芳的残余未被消灭。
1928年2月，国民党召开了二届四中全会，不仅恢复了蒋介石的国民革命军总司令的职务，且以蒋介石兼任国民党中央政治会议主席和军事委员会主席，同时决定集中所谓革命力量，限期完成北伐大业。
宋美龄跟随蒋介石到了南京，充任了蒋介石的秘书与翻译。这时，蒋介石忙于筹划“第二次北伐”。为了避免说他是军事独裁，他特地提议在广州、武汉、开封、太原等四个地方分头设立四个中央政治会议下属的政治分会，由李济深、李宗仁、冯玉祥、阎锡山等四人分任政治分会主席。同时，他又施展了他的老一手以笼络其他统兵将领，拉冯玉祥换帖拜把子。宋美龄参与了“第二次北伐”的筹划活动。
宋美龄一方面做了许多应酬的事。“那时的南京，生活条件既然如此差，自然没什么社交娱乐可言，不过总司令的生活毕竟例外。蒋与他的同僚间倒是经常有饭局举行，每一次，这位蒋司令都坚持他那新娘子与他一起出席，如果遇到司令自己做东时，宋美龄更是非扮演女主人的角色不可。”尤其是宴会中，宋美龄往往是座中的唯一女性。她曾说过：“我想这些官员起先颇为意识到我是个女性，但是后来我全心地投入帮夫的事业，他们也就不再视我为一个女性，而是他们之中的一员。”宋美龄在家中要帮助蒋介石接待许多客人，这种接待不单纯是妻子接待到家里来的宾客，乃是政治活动的家庭化，这是旧中国官场活动的一个延伸，也是宋美龄初入官僚行列的一个起步营生。这种接待，显示了宋美龄的交际才能，弥补了蒋介石的一个缺陷，取得了日常政治活动中所起不到的作用。宋美龄另一方面在南京办了一所在北伐战争中(包括两次东征陈炯明的战争)阵亡的烈士遗族学校，照顾那些“已经为国捐躯或准备为国捐躯的烈士的子女”。宋美龄说：“这些儿童如果接受适当的教育的话，将是最有价值的财产，因为，他们的血液中天生就含有革命的因子。”在教育这些儿童的过程中，宋美龄比较强调“如何将书本所学的应用到实际生活中去”。她说过：“在这些烈士遗族学校里，我要教他们如何用手和身体去思考、去推理为什么一件事必须那样子做。”
当时南京虽然已成为国民党的首都，但城市的各方面的条件是比较差的。宋美龄在同蒋介石结合前，到过中国许多地方，熟悉的还只是天津、北平、上海、广州等城市。在这些地方生活，对宋美龄是“轻松而舒适”。现在一到南京，这是一座残破老旧、黄沙蔽天的城市，居住与交通的条件极不理想，许多国民党官员的妻子宁可在上海生活，与当官的丈夫定期见面，也不愿随着到南京去，可是宋美龄，却似乎毫无怨言地在南京呆了下去，而且宋美龄十分繁忙，过去那种比较清闲的生活没有了。“美龄婚前的一个女友说，那时她总有这样一种感觉：上海的生活以及她那个阶层的姑娘所能有的社会工作，都满足不了美龄的需要。美龄兴趣广泛。俱乐部和儿童福利会是她课余常去的地方，但是这些仍然无法使她得到满足，她那充沛的精力和智力有时使她显得情绪偏激、举止奇异。比如，打麻将的时候(打麻将是上海许多妇女借以消磨大段时间的一种娱乐活动)，美龄常常在玩了几小时之后，突然站起来告辞……美龄的离去给人这样一种印象，似乎她突然意识到她正在干的是一件毫无意义的事情……结婚后，这种厌烦与空虚的感觉消失了。”宋美龄在“第二次北伐”筹划过程中的活动比较明显地起着两大作用：一是融合了蒋介石与同僚间的关系；二是给蒋介石军队的将士以安抚。不能不看到，政治上的需要超越了生活上的需要，宋美龄这一娇小姐卷入了政治生涯，一步一步成为蒋介石集团的要员。
1928年3月31日，蒋介石率部举行“第二次北伐”。当时有四个集团军参与，第一集团军由蒋介石兼总司令。第二集团军由冯玉祥任总司令，第三集团军由阎锡山任总司令，第四集团军由李宗仁任总司令。4月1日，蒋介石进驻徐州。中旬，四个集团军发起总攻，蒋介石分头给他们发了许多作战电令。仅据《自反录》上所载，《渡江北伐令第一集团军诸将领电》(1928年2月至12月)有73件，《渡江北伐与第二集团军总司令冯玉祥电》(1928年4月至11月)有31件，《渡江北伐与第三集团军总司令阎锡山电》(1928年4月至11月)有14件，《渡江北伐与第四集团军前敌总指挥白崇禧电》(1928年5月至1929年3月)有8件。这些指令，主要是紧密根据当时军事态势，具体部署部队北进，同时调节各个集团军之间的协同作战，也有牵涉反共和地方治安、善后安排等。6月3日，孙传芳知大势已去，宣布下野，所部向国民革命军投诚。4日，张作霖不敢恋栈，带领一批文武官员出关。8日，国民革命军进占北京。至此，“第二次北伐”在军事上告一段落。
12月29日张学良宣布东北易帜，五色旗换为青天白日旗，通电服从南京政府，北洋军阀在中国的统治历史宣告结束，蒋介石算是形式上在全国范围内完成了统一大业。在北进的过程中，宋美龄跟随蒋介石转战各地。“车站、农宅、临时屋都曾是他们的落脚处，不过，有件特别的事，那就是不论到了多么恶劣、简陋的地方，委员长夫人对她所素持的干净标准丝毫也不肯打一点折扣。每到一个地方，她的第一件事一定是抹地擦窗，务必直到看起来纤尘不染后才肯罢手。当然，漂亮的窗帘与芬芳的鲜花是绝对不可免的。”
“第二次北伐”完成之后，蒋介石同冯玉祥、阎锡山、李宗仁之间的矛盾产生，从编遣军队开始，接着爆发了一系列新的军阀的混战。先是蒋桂战争，继之是蒋冯战争，后是1930年4月发生的蒋、冯、阎中原大战，最后是蒋介石取胜。宋美龄在写给一位美国同学的信中说：“你无疑已从报上得知，中国军阀尚未被打倒。
他们为了保持各自利益范围满足私欲，公然反抗中央政府，而置唯有统一才能救国于不顾。我丈夫身为国民政府主席和国民革命军总司令，已尽最大努力阻止反叛将军阎锡山和冯玉祥作乱。可是这些将军封建意识浓厚，只顾私利而不知其他，因而中央政府只得颁布戡平叛乱的命令，我丈夫作为总司令统辖全军。一想到我国面临的种种灾难我就感到痛心疾首。连年旱涝饥荒，共匪乘机作乱；而现在，为了满足无聊军阀的贪婪欲望，又要进行一场血腥战争。”宋美龄的这封信，显然是站在蒋介石的立场上的一番表白。这一场接一场的争权夺利的军阀混战，置人民死活于不顾，在中原大战中，双方(蒋为一方，冯阎为一方)竟调动了100万军队，在陇海路正面展开厮杀。因为蒋介石打着“中央政府”、“统一”等的美丽旗号，加上政治手腕，最后战败了冯玉祥、阎锡山。
中原大战结束后，1930年10月23日，宋美龄随蒋介石悄悄地到了上海。当时，蒋介石要迅速回师江南对付中国共产党领导的工农红军与农村革命根据地，他给国民党中央的战报中说：“洪水猛兽之共产党，复乘我国家多事之际，肆行勾结，日事蔓延，寝成燎原之势，以为全国大患。”于是，蒋介石把处理冯玉祥、阎锡山的善后事宜交给了率兵入关支持他的张学良。在上海，蒋介石在宋家接受了由江长川牧师主持的洗礼，正式成为一名基督徒。“接受洗礼以后，总司令就可能定期去教堂做礼拜。每当他作出一项重大决定的时候，他就跪着祈祷一段时间，以便得到安慰和启迪。每天清晨五点半起床以后，他就做祷告，这已成他日常一项必不可少的工作，就像他每天写日记一样，从未忘记过。”尽管蒋介石是在宋美龄的催促之下履行了结婚时的诺言，“动机不明”，但宋家对蒋介石的这一姿态是深为满意的。美国的《基督教世纪》杂志评论蒋介石接受洗礼这件事说：“蒋是政府首脑。从其颁布的教育及其他法令来看，人们普遍认为这个政府对基督教会在中国的传教规划是持反对态度的。基督教领袖们……正在严肃辩论此种规划有无实行可能。人们对蒋介石加入基督教社团将持有克制的热情态度。
确切地说，中国以外的教会希望在作出这项洗礼是一个重大胜利的结论之前，应有一段相当长的时期，静观事态的发展。大多数有见识的基督教徒都认为，康斯坦丁改变宗教信仰曾使西方教会蒙受一次最大的不幸；同样弗拉基米尔宗教信仰的改变也未被看做一次胜利，而对东欧真正的基督教来说毋宁是一次失败。
……当前中国局势还有其他因素应予考虑。例如，它明显而且急迫地需要外援，特别是外国贷款。南京政府领导人明白如有一个受过洗礼的基督徒当该政府首脑，西方对他们是会兴趣倍增的。在鼓励主席采取这一步骤时，他们心目中肯定已在盘算有哪些直接和实际利益。奉劝各地的基督徒，不要把这件事看成是上帝的王国在中国取得巨大进展的具体标志。”《基督教世纪》杂志的评论，把蒋介石似乎是忙里偷闲，在新军阀混战与反共战争之间到上海“接受洗礼”一事的真正企图点破了。从现象看，蒋介石是履行了宋美龄同他结合的诺言，实质是为进一步争取英美的支持。因为新军阀混战刚刚结束，冯玉祥、阎锡山、李宗仁表面是服从蒋介石了，而内心是不服的；历年混战，生灵涂炭，工农业生产受到严重破坏，作为新建立的南京国民政府，财力上相当薄弱；中国共产党领导的农村革命根据地正在以燎原之势，威胁蒋介石的政权，所以蒋介石迫切需要英美的进一步支持，以稳固他的政权。上海是英美在华势力的集中地，蒋介石在上海搞“接受洗礼”，就做了一个样子给西方国家看，他在信仰上也加入了西方的行列。不过，蒋介石在信仰上，的确是随了宋美龄。在费希写的《蒋委员长夫妇的战时生活》中说：“蒋委员长于每晨六时，即已起床，作二十至三十分钟之早操后，乃开始洗面漱口。七时许，偕夫人宋美龄女士作静默祈祷，其时期约半小时。此为彼等每日所必须实行之日常工作，纵极繁忙，亦必为之。在此静默时内，两人共读中文圣经及上海广学会出版之晨间礼拜经文，两人并在跪祷时，互相讨论研究所读经文之意义暨祷词。”正如评论上说的，“受过洗礼的基督徒当该政府首脑，西方对他们是会兴趣倍增的”。这样，蒋介石就争取了西方国家支持他即将发动的“围剿”农村革命根据地的战争。
蒋介石在上海接受基督洗礼的当天(10月23日)，就赶往汉口召开湘、鄂、赣三省“会剿”会议，商定对中国共产党领导的农村革命根据地进行军事“围剿”。
从1930年12月至1933年3月，蒋介石先后对中国共产党领导的江西中央革命根据地和湘鄂西革命根据地、鄂豫皖革命根据地发动了四次反革命军事“围剿”。一次比一次加码，一次又一次被中国工农红军击破。
反革命军事“围剿”愈演愈烈，蒋介石经过了再三的充分的准备，在“七分政治，三分军事”的总体思想指使下，于1933年10月，又对中央革命根据地发动了第五次反革命军事“围剿”。这一年年底，宋美龄到了江西“围剿”前线。
