HbeAg‐阴性病人：一项184例HBeAg阴性的慢性乙型肝炎病人随机试验中，给予阿德福韦10mg／d或安慰剂治疗共48周。试验观察到在治疗组中组织学应答、ALT水平复常和HBVDNA（PCR法）阴转率都有极显着性差异（均P＜0.001）。临床试验2a中，连续96周治疗病人中血清HBVDNA阴转率从48周的48%增加到到96周的51%；而48周后停药者血清HBVDNA阴转率从48周的59%减少到96周的3%。
拉米夫定耐药病人：一项包括128例失代偿期肝硬化病人和196例肝移植后复发的乙型肝炎病人，伴有拉米夫定耐药，加用阿德福韦研究。整个治疗过程中，血清HBVDNA维持下降3～4log10，并伴有病毒学应答、ALT水下稳定或下降和Child－Pugh积分下降。在另一项58例拉米夫定耐药的代偿性慢性乙型肝炎研究中，发现单用阿德福韦抑制拉米夫定耐药的HBV复制与阿德福韦和拉米夫定联合治疗具有相同的疗效。
安全性：阿德福韦在儿童中没有评估。接受阿德福韦30mg／d治疗1年的病人，8%发现肾毒性（连续两次血清肌酐高于基础值）：而接受阿德福韦10m／d治疗1年的代偿性肝病病人，没有发现肾毒性。但有报道代偿性肝病病人阿德福韦10mg／d，治疗2年肾毒性为2.5%；肝移植者为12%和失代偿性肝硬化病人为28%。
剂量：肾功能正常的成人阿德福韦推荐剂量口服10mg／d。肾功能不全病人剂量应逐渐增加。阿德福韦治疗最合适的疗程尚不清楚。阿德福韦治疗后HBeAg血清转化持续性资料目前还没有查到。初步资料揭示，HBeAg阴性慢性肝炎病人需要长期治疗，而阿德福韦治疗1年停药后多数病人易复发。基于拉米夫定经验，应考虑已出现HBeAg血清转化的治疗中的病人，给予再继续治疗3～6个月（两次HBeAg血清转化检查至少间隔2个月），以减少治疗后复发。对拉米夫定耐药突变者，特别是失代偿期肝硬化病人和乙型肝炎肝移植后复发者，长疗程治疗也是需要的。
阿德福韦耐药性：阿德福韦主要优点是治疗1年后很少发生耐药性，但有报道在79例HBeAg阴性慢性乙型肝炎治疗2年后出现2例耐药突变，YMDD下游的天冬酰胺突变为苏氨酸（rtN236T）。在vitro研究中证实是由阿德福韦所致，而这种突变株对拉米夫定和恩替卡韦敏感。
二、接受免疫抑制剂、细胞毒药物治疗的乙型肝炎携带者进行预防性抗病毒治疗
已有报道在乙型肝炎病毒携带者进行免疫抑制剂或癌肿化疗，尤其是接受皮质类固醇治疗，20%～50%会引起HBV复制激发的乙型肝炎复发和少见失代偿性肝炎。有报告拉米夫定能减少肝炎复发的频率和严重度，并提高生存率。
三、慢性HBV感染病人进行监测的推荐意见
1.HBeAg阳性伴ALT水平升高的代偿期肝病病人，应在治疗前3～6个月观察是否从HBeAg变为HBe抗体的自发性血清转化（Ⅲ级证据）。
2.符合慢性乙型肝炎诊断标准病人（血清HBVDNA＞105拷贝／mL，且氨基转移酶持续或间断升高）应进行肝活检进一步评估（Ⅲ级证据）3.非活动乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带者应每6～12个月进行肝生化功能检测，因肝脏疾病静止多年仍有重新活动的可能（Ⅲ级证据）。
四、慢性乙型肝炎治疗的推荐意见
哪些病人需要治疗或使用什么药物治疗。慢性乙型肝炎目前治疗只有有限的长期疗效。因此，在开始治疗前需要仔细权衡病人的年龄、肝病的严重性、可能的应答、潜在不良反应和并发症。除禁忌证或以前对特殊治疗无应答外，无论α‐干扰素、拉米夫定或阿德福韦都可以用于代偿期肝病病人初始治疗。α‐干扰素优点包括有限的疗程、较持久的应答和没有耐药突变。α‐干扰素的缺点是价格高和副作用。拉米夫定更加经济（如仅给予1年），且病人依从性好，但应答的持久性短。长期治疗伴随着药物耐药突变的出现增加了风险，同时初期益处消失，一部分病人会导致病情恶化。阿德福韦主要优点包括对拉米夫定耐药突变株有效，治疗初期很低的耐药性。阿德福弗的费用显着高于拉米夫定；应答的持久性、长期使用的安全性和药物的耐药风险已明确。上述3种药物作为一线治疗药物已得到FDA批准。选择哪一种抗病毒制剂用于第一线治疗，不仅应考虑长期治疗的安全性和疗效，也要重视药物的价格、试验的检测、临床随访和供应因素。
1.HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人①ALT大于正常值2倍或肝活检提示中／重度肝炎，这些病人应考虑给予抗病毒治疗。代偿期肝病病人治疗应延缓3～6个月，以观察是否发生自发性HBeAg血清转化。治疗可能导致病毒学、生化和组织学反应（Ⅰ级证据）和改善临床结果（Ⅱ‐3级证据）。α‐干扰素、拉米夫定或阿德福韦3种药物初始治疗都可选用，具有相同疗效。②ALT持续正常或轻微升高（＜正常值2倍），这些病人不予立即行抗病毒治疗（Ⅰ级证据）。对ALT水平波动和轻微升高病人可考虑肝活检，如有中／重度坏死炎症可进行抗病毒治疗。③ALT大于正常值2倍的儿童病人，如ALT在这一水平持续6个月以上，应考虑进行抗病毒治疗（Ⅰ级证据）。α‐干扰素和拉米夫定已被批准用于治疗儿童慢性乙型肝炎病人。
2.HBeAg阳性的慢性乙型肝炎病人（血清HBVDNA＞105拷贝／mL，ALT升高＞正常值2倍或肝活检提示中／重度肝炎）应考虑进行抗病毒治疗（Ⅰ级证据）。初始治疗可给予α‐干扰素、拉米夫定或阿德福韦（阿德福韦Ⅰ级证据，α‐干扰素、拉米夫定Ⅱ‐1级证据）。考虑需要长期治疗，使用α‐干扰素或阿德福韦更好。
3.对以往α‐干扰素治疗无效的病人，如符合上述标准可重新给予拉米夫定或阿德福韦治疗（Ⅰ级证据）。
4.拉米夫定治疗期间发生感染突破的病人，如肝病的恶化、肝硬化失代偿或肝移植后乙型肝炎复发或同时需要免疫抑制剂治疗，应给予阿德福韦治疗（Ⅱ‐2级证据）。
5.代偿期肝硬化病人最好使用拉米夫定或阿德福韦，因与α‐干扰素相关的肝炎活动会引起肝炎失代偿的危险。
6.失代偿肝硬化病人应考虑行拉米夫定治疗（Ⅱ‐3级证据）。尽管阿德福韦对这类病人作为首选用药还没有评价，但其仍可成为拉米夫定的替代药物。如使用阿德福韦，应每1～3个月检测血液尿素氮和肌酐以严密观察肾功能。治疗方案应与移植中心探讨。α‐干扰素禁用于失代偿肝硬化病人（Ⅱ‐3级证据）。
7.对非活动性乙型肝炎的携带者，抗病毒治疗没有指征。
五、治疗剂量的推荐
1.α‐干扰素采用皮下注射①α‐干扰素成人推荐剂量为每天5MU或3次／周10MU（Ⅰ级证据）。②儿童推荐剂量为3次／周6MU，最大剂量为10MU（Ⅰ级证据）。③HBeAg阳性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程为16周（Ⅰ级证据）。④HBeAg阴性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程为12个月（Ⅱ‐3级证据）。
2.拉米夫定采用口服①肾功能正常且没有HIV共同感染的成人，拉米夫定推荐剂量为每天100mg（Ⅰ级证据）。②儿童推荐剂量为3mg／（kg·d），最大剂量为每天100mg（Ⅰ级证据）。③HBeAg阳性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程至少1年（Ⅰ级证据）。已出现HBeAg血清转化病人在确定血清转化后（两次间隔至少2个月）继续维持治疗3～6个月，以减少治疗后复发。没有出现HBeAg血清转化的病人应继续治疗。由于拉米夫定耐药突变引起的感染突破，只要药物对病人有益（基于临床评估、ALT水平和HBVDNA水平）治疗就可继续进行。④HBeAg阴性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程长于1年，但最适疗程尚未确定（Ⅱ‐3级证据）。⑤同时感染HIV病人拉米夫定推荐剂量为150mg，2次／d，并合用其他抗逆转录病毒药物（Ⅰ级证据）。
3.阿德福韦采用口服①肾功能正常的成人阿德福韦推荐剂量为每天10mg（Ⅰ级证据）。②HBeAg阳性的慢性乙型肝炎推荐治疗疗程至少1年。长疗程治疗的益处与风险比较尚未清楚（Ⅰ级证据）。③HBeAg阴性的慢性乙型肝炎推荐疗程长于1年，较长的治疗疗程对维持应答可能是需要的，但最适疗程和长疗程治疗的益处与风险比较尚未确定（Ⅰ级证据）。④对拉米夫定耐药突变病人的推荐疗程尚未确定。失代偿期肝硬化或同种异体移植感染病人尤其需要长期治疗。代偿期肝病病人换用阿德福韦后并继续使用拉米夫定未显示任何优点，但两药在换用时需要重叠2～3个月，以减少换药时发生肝炎活动的风险（Ⅲ级证据）。
六、接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的乙型肝炎携带者预防性抗病毒的推荐
1.HBV感染的高危人群，在开始化疗或免疫抑制剂治疗前应进行HBsAg检测（Ⅲ级证据）。
2.HBV携带者在进行癌肿化疗或一定时期免疫抑制剂治疗开始时，推荐拉米夫定作为预防性抗病毒治疗。抗病毒治疗维持至化疗或免疫抑制剂治疗结束后6个月（Ⅲ级证据）。
4.慢性乙型肝炎防治指南
中华医学会肝病学分会、中华医学会感染病学分会联合制订
2005年12月10日
慢性乙型肝炎是我国常见的慢性传染病之一，严重危害人民健康。为进一步规范慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗，中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家，在参考国内外最新研究成果的基础上，按照循证医学的原则，制订了《慢性乙型肝炎防治指南》（以下简称《指南》）。其中推荐意见所依据的证据共分为3个级别5个等次，文中以括号内斜体罗马数字表示。
本《指南》只是帮助医生对乙型肝炎诊疗和预防作出正确决策，不是强制性标准；也不可能包括或解决慢性乙型肝炎诊治中的所有问题。因此，临床医生在针对某一具体患者时，应充分了解本病的最佳临床证据和现有医疗资源，并在全面考虑患者的具体病情及其意愿的基础上，根据自己的知识和经验，制定合理的诊疗方案。由于慢性乙型肝炎的研究进展迅速，本《指南》将根据需要不断更新和完善。
一、病原学
乙型肝炎病毒（HBV）属嗜肝DNA病毒科（hepadna viridae），基因组长约3.2kb，为部分双链环状DNA。HBV侵入人体后，与肝细胞膜上的受体结合，脱去包膜，穿入肝细胞质内，然后脱去衣壳，部分双链环状HBVDNA进入肝细胞核内，在宿主酶的作用下，以负链DNA为模板延长正链，修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA），然后以cccDNA为模板，在宿主RNA聚合酶Ⅱ的作用下，转录成几种不同长短的mRNA，其中3.5kb的mRNA含有HBVDNA序列上全部遗传信息，称为前基因组RNA。后者进入肝细胞质作为模板，在HBV逆转录酶作用下，合成负链DNA；再以负链DNA为模板，在HBVDNA聚合酶作用下，合成正链DNA，形成子代的部分双链环状DNA，最后装配成完整的HBV，释放至肝细胞外。胞质中的子代部分双链环状DNA也可进入肝细胞核内，再形成cccDNA并继续复制。cccDNA半寿（衰）期长，很难从体内彻底清除。
HBV含4个部分重叠的开放读码框（ORF），即前S／S区、前C／C区、P区和X区。前S／S区编码大（前S1、前S2及s）、中（前S2及S）、小（S）3种包膜蛋白；前C／C区编码HBeAg及HBcAg；P区编码聚合酶；X区编码X蛋白。
前C区和基本核心启动子（BCP）的变异可产生HBeAg阴性变异株。
前C区最常见的变异G1896A点突变，形成终止密码子（TAG），不表达HBeAg。BCP区最常见的变异是A1762T／G1764A联合点突变，选择性地抑制前CmRNA的转录，降低HBeAg合成。
P基因变异主要见于POL／RT基因片段（349～692aa，即rtl～rt344）。
在拉米夫定治疗中，最常见的是酪氨酸‐蛋氨酸‐天门冬氨酸‐天门冬氨酸（YMDD）变异，即由YMDD变异为YIDD（rtM204I）或YVDD（rtM204V），并常伴有rtL180M变异，且受药物选择而逐渐成为对拉米夫定耐药的优势株。
S基因变异可导致隐匿性HBV感染（occult HBV infection），表现为血清HBsAg阴性，但仍可有HBV低水平复制（血清HBVDNA常＜10拷贝／m1）。
根据HBV全基因序列差异≥8%或S区基因序列差异≥4%，目前HBV分为A～H8个基因型。各基因型又可分为不同基因亚型。A基因型慢性乙型肝炎患者对干扰素治疗的应答率高于D基因型，B基因型高于C基因型；A和D基因型又高于B和C基因型。基因型是否影响核苷（酸）类似物的疗效尚未确定。
