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第5章 生化药物概述

知识目标

掌握生化药物的特点;

了解生物药物的分类及一般制造方法。

能力目标

具有从事生化药物相关工作的能力;

培养学生的自学能力、分析问题能力;

培养学生的团结协作精神。

生化药物是指运用传统方法(主要是生物化学方法)从生物体制备的内源性生理活性物质。这类物质是维持正常生命活动所必需的,包括氨基酸、多肽、蛋白质、糖类、脂类、核酸、维生素及激素等。

正常机体在生命活动中能保持健康状态,就是依赖于机体内不断产生的这类物质的调控作用。机体一旦受到外界环境的影响或其本身老化使某种活性物质的产生或作用受到阻碍时,就会发生与该物质有关的疾病,如胰岛素分泌障碍时就会发生糖尿病。此类药物的特点是:一是来源于生物体;二是人体的基本生化成分。因此,医疗应用中显示出高效、合理、副毒作用极小的临床效果,受到极大重视。

生化药物的化学本质多数比较清楚,故一般按其化学本质和药理作用分为以下几类:氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶类药物、核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药物、脂类药物、维生素及辅酶类药物等。该分类方法有利于对同类药物的结构与功能的相互关系进行比较研究,有利于制备方法和检测方法的研究。

1.1生化药物的分类

生化药物的有效成分和化学本质多数已比较清楚,因此,常按其化学本质进行分类,该分类方法有利于分离制备方法和检测方法的统一。

1.1.1氨基酸类药物

氨基酸类药物有个别氨基酸制剂和复方氨基酸制剂两类。前者如胱氨酸用于抗过敏、肝炎及白细胞减少症;酪氨酸用于防治肝炎、肝坏死;精氨酸用于肝昏迷。

复方氨基酸制剂有三类:①水解蛋白口服液。由天然蛋白经酸解或酶解制成的复方制剂,成分中含有小肽物质,不能长期大量应用,以防不良反应,已逐渐为复方氨基酸注射液替代。②复方氨基酸注射液。由多种结晶氨基酸根据需要按比例配制而成,有时还添加高能物质、维生素、糖类等电解质。如内氨基酸与右旋糖酐构成的复方氨基酸输注液,已成为较好的血浆代用品。③要素膳。由多种氨基酸、糖类、脂类、维生素、微量元素等成分组成的,经口或鼻饲入胃或直接灌入小肠,为病人提供营养的制剂。

1.1.2多肽和蛋白质类药物

多肽和蛋白质是生物体内广泛存在的重要生化物质,具有多种多样的生理生化功能,也是一大类非常重要的生化药物。

多肽类药物习惯上指多肽类激素。一般将50或50以下氨基酸残基组成的化合物,列入多肽。现已知生物体内含有和分泌很多种激素、活性多肽,仅脑中就存在近40种,而人们还在不断地发现、分离、纯化新的活性多肽物质。

蛋白质类药物有单纯蛋白质与结合蛋白类(如糖蛋白)。

1.1.3酶类药物

酶制剂也广泛用于疾病的诊断与治疗。在制药工业、轻工食品和农业方面酶制剂的使用种类和数量也十分可观。酶类药物分为:消化酶、抗炎、黏痰溶解酶、抗凝酶、抗癌酶等。

1.1.4糖类药物

糖类广布于生物体中,可分为单糖、低聚糖和多糖,已发现不少糖类物质及其衍生物具有很高药用价值,有些在临床广泛应用。糖类药物研究最多的是多糖类药物。

1.1.5脂类药物

脂类生化药物分为复合脂类及简单脂类两大类,复合脂类包括与脂肪酸相结合的脂类药物,如卵磷脂及脑磷脂等,简单脂类药物为不含脂肪酸的脂类,如甾体化合物、色素类及CoQ10等。

1.1.6维生素及辅酶类药物

大多数维生素是许多生化反应过程中酶的辅酶或辅基,有的维生素则在体内转变为激素,因此,用维生素或辅酶能治疗多种疾病。

1.2生化药物的特点

1.2.1生物材料组成非常复杂

一种生物材料常含成千上万种成分,各种化合物的形状、大小、分子量和理化性质各不相同,其中有不少化合物迄今还是未知物,而且生物活性物质在分离过程中仍处于不断代谢变化中,因此常无固定操作方法可循。

1.2.2生化物质种类多、有效成分含量低

有些化合物在生物材料中含量极微,只达万分之一、十万分之一,甚至百万分之一。因此分离操作步骤多,不易获得高收率。

1.2.3活性物质离开生物体后,稳定性差

生物活性成分离开生物体后,易变性、破坏,分离过程中必须十分小心地保护这些化合物的生理活性,这也是分离、制备生化药物的难点。

1.2.4生物材料具有种属特异性

由于生物体间存在种属特异性,因而,使许多内源性生理活性物质的应用受到了限制。

如用人脑垂体分泌的生长素治疗侏儒症有特效,但用猪脑垂体制备的生长素则对人体无效。

【知识拓展】

生长素及其生产

生长素垂体前叶分泌的一种促进生长的蛋白类激素,具有促进身体生长和某些细胞增殖分化的功能,在临床上,主要用于治疗侏儒症,还可促进骨折愈合、创伤愈合、治疗骨质疏松症、抗衰老等。

生长素具有单向下行的种属特异性,动物激素不能用于人,故以往人生长激素都是从人尸体的脑垂体中提取的。美国人垂体收集机构1981年收集6600个垂体,加工生产了650000IUhGH,可供1500名患者使用。英国1978年生产的hGH,仅够800名患者用,而侏儒症患者在100万人口中即有7~10人。

后来发现,从脑垂体中提取的生长素会引起克雅氏病。美国和英国等一些国家1985年起禁止使用直接从死尸提取的生长激素,法国在1988年也颁布相关禁令。直至现在,法国还有一些“生长激素”案在审理中。

目前使用的生长素都是用大肠杆菌或哺乳动物细胞表达的,其治疗效果比天然的还要好。

1.2.5药物活性与分子空间构象相关

生物分子结构与功能关系比较复杂,药物活性与分子空间构象相关。生物产品最后均一性的证明与化学上纯度的概念不完全相同,对其均一性的评估常常是有条件的,或者只能通过不同角度测定,最后才能给出相对“均一性”结论,只凭一种方法得到的纯度结论往往是片面的,甚至是错误的。

1.2.6制备技术条件要求高

生物制药中的分离方法几乎都在溶液中进行,各种参数(温度、pH、离子强度等)对溶液中各种组分的综合影响常常无法固定,以致许多实验设计理论性不强,实验结果常常带有很大经验成分。因此,要使实验获得重复,从材料、方法、条件及试剂药品等都必须严格地加以规定。

此外,为了保护目的物的生理活性及结构上的完整性,生物制药中的分离方法多采用温和的“逐级分离”方法进行。为了纯化一种生化物质常常要联用几个、甚至十几个步骤,并不断变换各种不同类型的分离方法,才能达到目的。因此操作时间长,手续繁琐,给制备工作带来众多影响。

1.3生化药物的制备

1.3.1生化制药的一般工艺过程

生化制药的一般工艺过程为:原料的选择和预处理→活性成分的提取→活性成分的分离、纯化→浓缩、干燥(原料药)→制剂。

1.3.2分离制备方法的基本原理

一般根据混合物中不同组分的分配率差别,把它们分配于可用机械方法分离的两个或几个物相中(如有机溶剂抽提、盐析、结晶等),或者将混合物置于某一物相(大多数是液相)中,外加一定作用力,使多组分分配于不同区域,从而达到分离目的(如电泳,超离心、超滤等)。几乎所有生物大分子都不能融化,也不能蒸发,只限于分配在固相或液相中,并在两相中相互交替进行分离纯化。生物大分子分离纯化的主要原理是:①根据分子形状和大小不同进行分离。如差速离心与超速离心、膜分离(透析、电渗析)与超滤法、凝胶过滤法。

②根据分子电离性质(带电性)的差异进行分离。如离子交换法、电泳法、等电聚焦法。

③根据分子极性大小及溶解度不同进行分离。如溶剂提取法、逆流分配法、分配层析法、盐析法、等电点沉淀法。④根据物质吸附性质的不同进行分离。如选择性吸附与吸附层析法。⑤根据配体特异性进行分离。如亲和层析法。

精制一个具体生物药物,常常需要根据它的各种理化性质和生物学特性,采用以上各种分离方法进行有机组合,才能达到预期目的。

【合作讨论】

课前讨论

1.你知道的生化药物有哪些?选最熟悉的2个,介绍它们的作用。

课后讨论

1.举例说明,如何进行生化活性物质的提取?

2.举例说明,如何选择生化活性物质的分离纯化方法?

【复习思考题】

1.举例说明,哪些生物材料可供制备生化药物?

2.生化药物的特点?

3.生化药物制造工艺主要包括哪些单元操作?

4.简述生物活性物质分离纯化的主要原理。

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