【课程体系】
【课前思考】
1.细胞的转运功能。
2.细胞的信号转导。
3.跨膜电变化。
【本章重点】
1.细胞的跨膜转运功能。
2.电变化与信号传递。
【教学要求】
1.掌握细胞与周围环境间的物质交换途径。
2.掌握细胞静息电位和动作电位的产生原理及信息传递。
细胞是人体和其他生物体的最基本结构和功能单位，体内所有的生理功能和生化反应，都是在细胞及其产物的物质基础上进行的。要阐明整个人体和各系统、器官生命活动的最基本原理，必须对细胞及其亚单位结构和功能有足够的研究。
第一节 细胞的跨膜转运功能
所有的动物细胞都被一层薄膜所包被，称为细胞膜或质膜（plasma membrane）。细胞膜是细胞和它所处环境之间的天然屏障和物质交换的必经场所；是接受细胞外的各种刺激、传递生物信息，进而影响细胞功能活动的必由途径。
一般来说，细胞内有较多的、磷酸盐、氨基酸、蛋白质等，；脂溶性的物质运输可通过细胞膜，而水溶性物质运输则与膜上特殊的蛋白质有关。
细胞膜是一个具有特殊结构和功能的半透膜，它允许某些物质或离子有选择性地通过。
物质进出细胞必须通过细胞膜，细胞膜的特殊结构决定了不同物质通过细胞的难易程度不同。细胞膜主要是由脂质双分子层构成的，其间不存在大的空隙，故仅有极少数能溶于脂类的小分子物质可以自由通过细胞膜，而大多数物质分子或离子的跨膜转运，则与镶嵌在膜上的一些特殊蛋白质分子有关。常见的跨膜物质转运形式有：
1.单纯扩散
（1）概念：脂溶性物质通过脂质双分子层由高浓度一侧向低浓度一侧转运的过程，称为单纯扩散（simple diffusion）。体内靠单纯扩散进出细胞膜的物质较少，比较肯定的是氧和二氧化碳等气体分子、某些甾体类激素、H2O。“单纯”一词的含义在于说明这是一种单纯的物理过程，以区别于体内其他复杂的物质转运机制。
（2）扩散通量：与一般物理系统不同的是，在细胞内外液之间存在一个主要由脂质分子构成的屏障，故某一物质扩散的量（摩尔数/平方厘米/秒，即扩散通量）取决于膜两侧该物质的浓度差和该物质通过膜的难易程度（即膜对该物质的通透性）。决定扩散通量的因素有：
浓度梯度、通透性（阻力）、电场力（离子）、温度、物质脂溶性的强弱等。
（3）特点：不需要外力帮助，也不消耗能量，是一被动过程。不是细胞膜跨膜物质转运的主要形式。
2.易化扩散
（1）概念：不溶于脂质或脂溶性很小的物质，在特殊蛋白质的协助下，由高浓度的一侧通过细胞膜向低浓度的一侧转运的过程，称为易化扩散（facilitated diffusion）。其动力与单纯扩散一样，是浓度差和电位差，也是一种被动过程。
（2）分类：与易化扩散有关的特殊蛋白质有载体蛋白质和通道蛋白质。易化扩散可分为：
①由通道介导的易化扩散：细胞膜对溶解在水中的离子等的通透性极差，但它们在一定条件下却能以非常高的速度顺浓度梯度和电位梯度跨过细胞膜，这是因为细胞膜中有帮助它们转运的特殊蛋白质分子帮助的结果。这些与离子易化扩散有关的特殊蛋白质分子，称为离子通道（ionchannel），简称通道。
由通道介导的易化扩散有如下特点：
a.高速度：离子的移动速度就像离子在通常的水溶液中一样移动得非常快；故将与其有关的蛋白质分子，称为通道。
b.开关有一定条件：大多数离子通道有门，开和关很快，且开时是全开，关时是全关。
根据引起通道开关的原理的不同，可将之分为：化学门控通道（chemically gated channel）、电压门控通道（voltage gated channel）和机械门控通道（mechanically gated channel）。
c.有选择性：离子对通道的选择性，取决于通道开放时水相孔道的大小和孔道壁的带电情况。
②由载体介导的易化扩散：主要依赖于载体蛋白分子内部的变构作用。有如下特点：
a.竞争性抑制；
b.饱和现象；
c.结构特异性。
3.主动转运
（1）概念：细胞通过本身的某种耗能过程，将某种物质的分子或离子由膜的低浓渡一侧向高浓度一侧转运的过程，称为主动转运（activetransport）。是人体最重要的物质转运形式。在膜的主动转运中，能量只能由膜或膜所属的细胞来供给，这就是主动的含义。
（2）特点：物质转运是逆电—化学梯度进行的；在物质转运过程中，细胞要代谢供能。
（3）钠泵：在细胞膜的主动转运中研究得最充分，而且对于细胞的生存和活动来说可能是最重要的，是对于钠和钾离子的主动转运过程。其与细胞膜上普遍存在的一种称为钠—钾泵（sodium potassium pump，简称钠泵pump，又称钠钾依赖式ATP酶）的结构有关。
①钠泵的本质：钠泵是镶嵌在膜的脂质双分子层中的一种特殊蛋白质分子，它本身具有ATP酶的活性，是依赖式ATP酶的蛋白质。
②钠泵的作用：钠泵能分解ATP使之释放能量，在消耗代谢能的情况下逆着浓度差把细胞内的移出膜外，同时把细胞外的移入膜内，因而形成和保持膜内高和膜外高的不均衡离子分布。启动或使钠泵活动加强的最重要因素是膜内增多和膜外增多，一般情况下，每分解一个ATP能将3个移出膜外，同时将2个移入膜内。
③钠泵的意义：
a.细胞膜内高是许多代谢反应进行的必要条件。
b.维持正常的渗透压。
c.最重要的是建立起一种势能贮备，在细胞内外的浓度势能；这是可兴奋组织产生兴奋性的基础，也可供细胞的其他耗能过程利用。
使细胞内外离子分布不均是可兴奋组织产生兴奋性的基础使细胞内高钾是细胞内进行代谢反应的必要条件；是产生静息膜电位的前提使细胞外高钠是大多数可兴奋细胞产生动作电位的前提；使具有细胞内的势能贮备，供细胞其他耗能过程利用，可用于完成某些物质的继发性主动转运；是维持细胞外液量及渗透压的重要条件阻止进入细胞内有助于维持静息膜电位；减少水随进入细胞内.防止细胞肿胀，以保持细胞的正常结构和功能4.继发性主动转运
（1）概念：钠泵活动形成的势能贮备，还可以用来完成其他物质的逆浓度差跨膜转运。
这种不直接利用分解ATP释放的能量，而利用来自膜外的高势能进行的主动转运，称为继发性主动转运（secondary active transport），或简称联合转运（cotransport）。如肠上皮细胞、肾小管上皮细胞对葡萄糖的吸收。
（2）分类：可分为同向转运和逆向转运两种形式。与联合转运有关的蛋白质，称为转运体蛋白或转运体（transporter）。
5.出胞与入胞式物质转运
（1）出胞：某些大分子物质或物质团块由细胞排出的过程，称为出胞（exocytosis），如内分泌细胞分泌激素、神经细胞分泌递质等。
（2）入胞：细胞外的某些物质团块进入细胞的过程，称为入胞（endocytosis），如上皮细胞、免疫细胞吞噬异物等。一些特殊物质进入细胞，是通过被转运物质与膜表面的特殊受体蛋白质相互作用而引起的，称为受体介导式入胞。出胞与入胞式物质转运均为耗能过程。
第二节 细胞的跨膜信号转导功能
不同形式的外来信号作用于细胞时，通常并不进入细胞或直接影响细胞内过程，而是作用于细胞膜表面，通过引起膜结构中一种或数种特殊蛋白质分子的变构作用，将外界环境变化的信息以新的信号形式传递到膜内，再引发被作用细胞即靶细胞相应的功能改变，包括细胞出现电反应或其他功能改变。此过程称为跨膜信号转导（transmembrane signaltrans duction）或跨膜信号传递（transmembrane signaling）。
一、通过具有特殊感受结构的通道蛋白质完成的跨膜信号转导
根据通道蛋白质感受外来刺激信号的不同，可将之分为：化学门控通道、电压门控通道和机械门控通道。此三种通道蛋白质使不同细胞对外界相应的刺激起反应，完成跨膜信号转导。
特点：速度快、出现反应的位点较局限。
1.化学门控通道
具有结构上的相似性。如Ach门控通道是由四种不同的亚单位组成的5聚体蛋白质，形成一种结构为α2βγδ的梅花状通道样结构；每个亚单位的肽链都要反复贯穿膜四次；在五个亚单位中，Ach的结合位点在α亚单位上，结合后可引起通道结构的开放，然后靠相应离子的易化扩散而完成跨膜信号转导。由于这种通道性结构只有在同Ach结合时才开放，故属于化学门控通道或配体门控通道。配体（ligand）是一般能与受体结构或受体分子特异性结合的化学信号。很显然，化学门控通道也具有受体功能，故也称为通道型受体；由于其激活时直接引起跨膜离子流动，故也称为促离子型受体（ionotropic receptor）。
2.电压门控通道
分子结构与化学门控通道类似，也具有结构上的相似性。但控制其开关的是这些通道所在膜两侧跨膜电位的改变，也就是说在这类通道的分子结构中，存在一些对跨膜电位的改变敏感的结构域或亚单位，由后者诱发整个通道分子功能状态的改变。
3.机械门控通道
能感受机械性刺激并引起细胞功能状态的改变。
二、由膜的特异性受体蛋白质、G‐蛋白和膜的效应器酶组成的跨膜信号转导系统
1.第二信使学说
一些激素本身不能通过细胞膜进入靶细胞，而是先与膜表面的特异性受体相结合，再引起膜内侧胞浆中环—磷酸腺苷（即cAMP，简称环磷腺苷）含量的改变，实现激素对细胞功能的调节。在此种跨膜信号的转导过程中，一般把激素这类外来信号看作第一信使，把cAMP称作第二信使，很显然第二信使的生成依赖于第一信使，也表明细胞外信号分子所带的信息传递到了靶细胞内。
注意：导致cAMP产生的膜结构内部的过程非常复杂，至少与膜中的三类特殊蛋白质有关。
（1）能与到达膜表面的外来化学信号作特异性结合的受体（receptor）蛋白质；
（2）受体与外来信号结合后，进一步激活的膜内侧的鸟苷酸结合蛋白（guanine nucleo tide binding protein），简称G‐蛋白；
（3）被激活的G‐蛋白进一步激活，被称为膜的效应器酶的蛋白质。膜的效应器酶能使第二信使物质的含量发生变化。
2.特点
效应出现较慢、反应较灵敏、作用较广泛。
3.注意
（1）膜效应器酶的多样性：如腺苷酸环化酶、磷脂酶C等。
（2）第二信使的多样性：如cAMP、三磷酸肌醇（inositol triphosphate，IP3）、二酰甘油（diacylglycerolDG）等。
（3）生物放大作用：第二信使物质的生成要经过一系列酶催化反应，故有放大作用。
三、由酪氨酸激酶受体完成的跨膜信号转导
一些肽类激素（如胰岛素等）和一些细胞因子（如神经生长因子、上皮生长因子、成纤维细胞生长因子、血小板源生长因子等），当它们作用于相应的靶细胞时，是通过细胞膜中一类称为酪氨酸激酶受体（tyrosine kinase receptor）的特殊蛋白质完成跨膜信号转导的。
特点：没有G‐蛋白参与，没有第二信使的产生，没有胞浆中蛋白激酶的激活。
第三节 细胞的跨膜电变化
早在1902年，Bernstein就根据当时关于电离和电化学的理论成果，提出了膜学说，认为生物电现象的各种表现，主要是由于细胞内外离子分布不均匀，以及在不同状态下，细胞膜对不同离子的通透性不同造成的。
一切活细胞无论处于安静或活动状态都存在电的活动，这种电的活动称为生物电。人体和各器官表现的电现象，是以细胞水平的生物电现象为基础的，而细胞生物电又是细胞膜两侧带电离子的不均匀分布和一定形式的跨膜移动的结果。细胞水平的生物电现象主要有两种表现形式：安静时的静息电位和可兴奋细胞受到刺激时产生的动作电位。
一、神经和骨骼肌细胞的生物电现象
1.兴奋性和兴奋的定义及其变迁
活组织或细胞对刺激（stimulus）发生反应的能力，称为兴奋性（excitability），而由刺激引起的反应，称为兴奋（excitation），这是生理学上最早关于兴奋性和兴奋的定义。其中的刺激是因，反应是果。在各种组织中，神经、肌肉和腺体常表现出较高的兴奋性，习惯上将它们称为可兴奋组织。随着电生理技术的发展和应用，以及研究资料的积累，兴奋性和兴奋的概念又有了新的含义，更加准确和严谨。在近代生理学中，兴奋性是指细胞受到刺激时产生动作电位的能力，而兴奋就是指产生了动作电位，或者说产生了动作电位才是兴奋。兴奋性的指标是阈值。
刺激：能引起生物体发生反应的各种环境变化。按性质可分为：①物理性刺激：如温度、声、光、电、机械；②化学性刺激：如酸、碱等；③生物性刺激：如细菌、病毒等。
刺激的三要素：①刺激强度：兴奋性的客观指标；
②刺激时间；
③强度—时间变化率。
反应有兴奋和抑制两种。
兴奋性的变化：细胞的兴奋性不是固定不变的，尤其是受到刺激时发生较大变化。
兴奋性经历四个阶段的变化：
（1）绝对不应期：对任何新刺激都不产生反应。
（2）相对不应期：兴奋性开始恢复，但还没有达到正常水平，只有较强的刺激才能引起反应。
（3）超常期：兴奋性略高于正常水平，阈下刺激也能引起反应。
（4）低常期：降至正常水平以下，低常期后，兴奋性逐渐恢复正常。
2.静息电位
（1）概念：细胞处于安静状态（未受刺激）时存在于细胞膜内外两侧的电位差，称为跨膜静息电位，简称静息电位（restingpotential）。
（2）特征：静息电位在大多数细胞中是一种稳定的直流电位，但不同细胞的静息电位数值可以不同；只要细胞未受刺激、生理条件不变，这种电位将持续存在。
（3）注意：细胞处于静息电位时，膜内电位较膜外电位为负、这种膜内为负、膜外为正的状态称为膜的极化（polarization）；当静息时膜内外电位差的数值向膜内负值加大的方向变化时，称为膜的超极化（hyperpolarization）；当静息时膜内外电位差的数值向膜内负值减小的方向变化时，称为膜的去极化或除极化（depolarization）；细胞先发生去极化，然后再向正常安静时膜内所处的负值恢复，称复极化（repolarization）。
（4）静息电位的产生机制
在安静状态下，细胞内外离子的分布不均匀：细胞外液中的浓度比细胞内液要高；细胞内液中的、带负电荷的蛋白质比细胞外液多。这主要是钠泵活动的结果。此外，安静时细胞膜主要对有通透性，而对其他离子的通透性极低。故能以易化扩散的形式，顺浓度梯度移向膜外；而带负电荷的蛋白质不能随之移出细胞，且其他离子也不能由细胞外流入细胞内。于是随着的移出，就会出现膜内变负而膜外变正的状态，即静息电位。可见，静息电位是由外流形成的，相当于外流的平衡电位。
可见，细胞产生静息电位的条件为：
①在静息状态下，细胞膜主要对存在通透性；
②在静息状态下，细胞内外离子分布不均匀（细胞膜内浓度高于膜外约30倍，且膜内有许多蛋白质等带负电荷的有机离子；细胞膜外的浓度高于膜内约13倍，约30倍，约20000倍）。
3.动作电位
（1）概念：膜受刺激后在原有的静息电位基础上发生的一次膜两侧电位的快速倒转和复原，称为动作电位（action potential）。
（2）组成：在神经纤维上，其主要部分一般在0.5~2.0ms内完成，表现为一次短促而尖锐的脉冲样变化，称为峰电位（spike）；在峰电位之后，恢复到静息电位水平以前，膜两侧电位还要经历一些微小而缓慢的波动，称为后电位；后电位又分为负后电位（去极化后电位）和正后电位（超极化后电位）。
（3）动作电位的产生机制
①峰电位的上升支：细胞受刺激时，膜对通透性突然增大，由于细胞膜外高，且膜内静息电位时原已维持着的负电位也对内流起吸引作用→迅速内流→先是造成膜内负电位的迅速消失，但由于膜外的较高浓度势能，继续内流，出现超射。
故峰电位的上升支是快速内流造成的。动力是顺电—化学梯度；条件是膜对通透性增大。其相当于的平衡电位。
注意，膜对通透性增大，实际上是膜结构中存在的电压门控性通道开放的结果，因而造成上述向膜内的易化扩散。
利用膜片钳实验的研究表明，通道有以下特点：
a.去极化程度越大，其开放的概率也越大，是电压门控性的。
b.开放和关闭非常快。
c.存在三种状态：激活、失活（inactivation）和备用（功能恢复）。是以蛋白质的内部结构，即是以构型和构象的相应变化为基础；当膜的某一离子通道处于失活（关闭）状态时，膜对该离子的通透性为零，同时膜电导就为零（电导与通透性一致），而且不会受刺激而开放，只有通道恢复到备用状态时才可以在特定刺激作用下开放。
动作电位的幅度决定于细胞内外的浓度差，细胞外液浓度降低，动作电位幅度也相应降低，而阻断通道（河豚毒）则能阻碍动作电位的产生。
②峰电位的下降支：由于通道激活后迅速失活，同时膜结构中电压门控性通道开放，在膜内电一化学梯度的作用下，迅速外流。故峰电位的下降支是外流所致。
③后电位：负后电位一般认为是在复极时迅速外流的蓄积在膜外侧附近，暂时阻碍了外流所致；正后电位一般认为是生电性钠泵作用的结果。
（4）特征：有“全或无”现象，即在同一细胞上动作电位的大小不随刺激强度和传导距离而改变的现象。
包含如下含义：
a.动作电位的幅度和形状是“全或无”的。动作电位要么不产生，一旦产生就达到最大值。
b.动作电位能沿细胞膜向周围不衰减性传导（等幅、等速和等频）。
（5）注意：动作电位是一种快速、可逆的电变化，产生动作电位的细胞膜将经历一系列兴奋性的变化：绝对不应期（absolute refractory period）、相对不应期（relative refractory period）、超常期和低常期。它们与动作电位各时期的对应关系是：峰电位——绝对不应期；负后电位——相对不应期和超常期；正后电位——低常期。
二、动作电位的引起和它在同一细胞的传导
1.阈电位和动作电位的引起
（1）阈值：能引起组织细胞发生反应的各种内外环境的变化称为刺激。任何刺激要引起组织兴奋必须使刺激的强度、刺激的持续时间以及刺激强度对时间的变化率达到某个最低有效值。刺激的这三个参数是互相影响的，当其中一个的值变化时，其余的值也会发生相应的变化。在刺激的持续时间以及刺激强度对时间的变化率不变的情况下，刚能引起细胞兴奋或产生动作电位的最小刺激强度，称为阈强度（threshold intensity）；也就是能够使膜的静息电位去极化达到阈电位的外加刺激的强度。此时的刺激称为阈刺激。比阈刺激弱的刺激称为阈下刺激；比阈刺激强的刺激称为阈上刺激。阈强度（阈值）是衡量组织兴奋性大小的较好指标，二者呈反比关系。
（2）阈电位：能进一步诱发动作电位的去极化的临界值，称为阈电位（threshold membrane potential），是用膜本身去极化的临界值来描述动作电位产生条件的一个重要概念。
是在一段膜上能够诱发去极化和通道开放之间出现再生性循环的膜内去极化的临界水平。可见，阈电位对动作电位的产生只起触发作用；膜电位达到此水平后，膜内去极化的速度和幅度就不再决定于原刺激的大小了，故动作电位的幅度与刺激的强度无关。
2.局部兴奋
（1）概念：细胞受到阈下刺激时，也能引起少量的通道开放，在受刺激的局部出现一个较小的膜的去极化，称为局部兴奋（localexcitation）或局部反应。或者说是细胞受刺激后去极化未达到阈电位的电位变化。
（2）特点
①不是“全或无”：指局部兴奋的幅度与刺激强度正相关，而与膜两侧离子浓度差无关，因为离子通道仅部分开放无法达到该离子的电平衡电位，因而不是“全或无”式的。
②可以总和：局部兴奋没有不应期，一次阈下刺激引起一个局部反应虽然不能引发动作电位，但多个阈下刺激引起的多个局部反应如果在时间上（多个刺激在同一部位连续给予）或空间上（多个刺激在相邻部位同时给予）叠加起来（分别称为时间总和或空间总和），就有可能导致膜去极化到阈电位，从而爆发动作电位。
③电紧张性扩布（electrotonic propagation）：局部兴奋不能像动作电位向远处传播，只能以电紧张的方式，影响邻近膜的电位。电紧张扩布随扩布距离增加而衰减。
3.兴奋在同一细胞上的传导机制
（1）可兴奋细胞兴奋的标志是产生动作电位，因此兴奋的传导实质上是动作电位向周围的传播。动作电位以局部电流（local current）的方式传导，直径大的细胞电阻较小，传导的速度快。有髓鞘的神经纤维动作电位以跳跃式传导（saltatory conduction），因而比无髓纤维传导快且“节能”。动作电位在同一细胞上的传导是“全或无”式的，动作电位的幅度不因传导距离增加而减小。
（2）神经纤维传导兴奋的特征
①双向性：在任意一点产生的动作电位均可以向两个方向传播。
②绝缘性：神经干内有很多神经纤维，每一条上产生的兴奋均不影响其他神经纤维上的动作电位。
③相对不疲劳性：神经纤维不管受到多大强度或多大频率的刺激，始终保持其传导兴奋的能力。
④生理完整性。
⑤不衰减性或“全或无”现象。
【课外拓展】
1.不同动物动作电位的传导速度不同吗？为何？
2.心电图与细胞的电位有何关系？
【课程研讨】
1.神经系统如何保证神经冲动朝一个方向传导？其机理如何？
2.从细胞和分子水平解释为何轻微的刺激就能引起机体巨大的反应。
【课后思考】
1.比较细胞膜的跨膜物质转运功能的几种途径异同点。
2.静息电位和动作电位的特点，兴奋性及兴奋性的变化规律如何？
3.叙述细胞静息电位和动作电位的产生原理。
【小资料】
奇妙的细胞药物
为了改变传统服药方法利少弊多的缺点，专家们用人体细胞代替药物载体，制成了“细胞药物”。所谓“细胞药物”，就是把药物装入人体细胞内，然后再将这种含有药物的细胞注入患者体内，让其在体内有目标地缓慢释放。人体细胞种类很多，最适宜用来输送药物的细胞是红细胞。红细胞生活在血液中，具有较长的循环时间，可自然地降解。因而，可用抽血的方法从患者身上取得。当血红细胞被透析处理时，红细胞膜因释放电解质或发生化学变化易膨胀起来。红细胞内的血红蛋白，可通过细胞膜上出现的20~50纳米直径的孔或裂缝出去，如果许多血红蛋白“离家出走”，红细胞就表现为苍白并“如同幻影”。此时，可将药物或酶装载于内，然后通过等渗透（0.9%）盐水的孵化，再封闭细胞膜。重新封闭的红细胞的大小和血红蛋白含量不均匀，但它们在人体内能相当正常地执行功能。
近几年英国阿斯顿大学的刘易斯把天门冬酰胺酶装入红细胞内治疗小鼠的白血病，取得了良好的效果。
在体内红细胞最终要被吞噬细胞吞噬和分解，这就意味着，装上药物的红细胞能自然地“瞄向”巨噬细胞。人们知道，类风湿关节炎是由于巨噬细胞活动过度而引起，研究者把治疗该病的非甾族化合物装在红细胞中，药物就选择性地到达巨噬细胞内，其副作用大为减轻。
在癌症研究中，研究者把淋巴激活素装入红细胞，提高了巨噬细胞功能；功能提高的巨噬细胞本身又激发了白细胞攻击癌细胞的能力。就这样使整个机体内的免疫系统增加了活力。
临床应用证明，这种装有药物的红细胞回到体内，与其他红细胞毫无两样，可混杂在其他血液细胞内，沿着人体的血管不断流动。
细胞“药物”“敌我分明”，专门包围和歼灭人体内受感染的细胞或特异致癌的细胞，而不伤害正常细胞。美国生物化学家德劳茨将赛塔拉平这种抗癌药物，用常规方法注射到狗的体内，仅两个小时就被分解而变得毫无用途，但用狗的红细胞作药物载体，使药物在狗体内发挥其医疗作用达10天之久。医生根据实际需要，把药物装在红、白两种细胞内，直接送到肿瘤处。
细胞药物的研制成功，是现代医药科研中的一项突破，已显示出无比优越的前途。
