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第16章 侯惠民精诚求索,济世惠民

要努力比别人看得高,想得远,更坚定些! —侯惠民侯惠民,1940年 10月生,上海市人。1963年毕业于原上海第一医学院药学系,1991年获药学博士学位(日本)。1996年当选为中国工程院院士。侯惠民长期从事药物制剂研究,建立了我国第一个药物制剂国家工程研究中心、药物包装材料科研检测中心。曾获得上海市先进科技工作者,全国医药系统先进个人,上海市统一战线先进个人等荣誉称号。1994年至今任上述二个中心主任。于 1992年享受国务院政府特殊津贴。获国家科学大会奖 1项,省部级奖 15项。获 2011年上海市科技进步一等奖,2012年国家科技进步二等奖。已授权申请专利 22项,在申请专利18项。1996年当选为中国工程院院士。第九、十、十一届全国政协委员。2001年至 2008年任上海市人民政府参事,第七、八、九届国家药典委员,第十届药典执行委员。现任中国药学会常务理事,上海药学会名誉理事长。

在被称为中国药谷的张江,有着一所花园别墅般的“药物制剂国家工程研究中心”,这是一个新型药物制剂的“孵化基地”。在这里,一个个新的药物制剂经历了研发、中试、包装等整个流程。这个研究中心的奠基者,就是中国工程院院士、1963届上医校友 —侯惠民教授。

如果打开侯惠民院士的简历,我们会发现这样一位优秀的药物制剂家的卓越成就:“我国第一个膜剂新剂型”、“我国第一个缓释抗生素的微粒制剂”、“我国第一个抗高血压药激光渗透泵控释片剂”、“国内外第一个口腔粘贴片”、“我国第一个硝酸甘油透皮贴片制剂”等等,都是侯惠民的心血结晶;从20世纪80年代开始,他就密切关注制剂技术在世界各国的最新发展,成为我国最早从事缓控释药物制剂研究的学者之一;他先后承担多项国家攻关课题,共取得科研成果50余项,其中30多项完成了工程化产业化;获专利 17项,其中12项获得国家和部级奖项;与此同时,他还积极关注科研成果的转化,1985年他创建了我国第一个药物包装材料科研检测中心,20世纪 90年代,在原国家计委的支持下建立了“药物制剂国家工程研究中心”,使一个个新的制剂成功走向市场。

上医岁月 众“星”云集

杜甫曾感叹,“人生七十古来稀”,但七十岁高龄侯惠民,却是反应快速、思维敏捷、言语诙谐,非常平易近人。提起过去在上医的岁月,侯惠民的口中总是离不开两个词—严谨和快乐。

严谨,说的是上医的教学。一提及上医的老师,侯惠民的脸上顿时充满了自豪感,“我们的老师都是全国一流的”,“备课非常认真,水平很高,听他们上课就是一种享受”。无论是授课,还是科研,上医的老师们在侯惠民的心目中都留下了十分深刻的印象,尤其是在身体力行方面,老先生们堪称表率。比如奚念珠教授,对待刚进校园的我们,就手把手地教授科研,耐心指导学生研究甘草酸成分与分离。而讲授化学的宋悟生教授,尽管是一名大教授,却手把手教授本科生实验的技巧,让侯惠民印象最深的是,宋教授连最基本的拉毛细管的操作都非常重视,他说别看拉毛细管是个简单的操作,但要拉得好真不容易,拉得太粗、太细对以后的试验都有讲究。“当时上医的教授非常重视学生实验基本功的培养,”回想到以前的学习经历,侯惠民很有感慨,“现在亲临一线教学生实验的教授不多了。”

当年的上医教授对于学术常常有自己的见解,如袁开基教授,不仅在有机化学方面有很深的造诣,同时有自己的看法,敢于向苏联有机化学界的学术观点持不同的意见,这在当时是非常勇敢的。上医有一种海纳百川的气魄,虽然师资力量可谓“众星云集”,但为了更好地开展教学和科研工作,还从别的研究机构请来优秀教授给本科生上课,如中科院有机所的黄鸣龙教授,老先生学问世界水平,为人风趣幽默,第一节课以“我是扬州人”开场,授课时自信满满、干净利落的上课风格让同学们钦佩不已。上医的老师们严谨求实,上医的学习生活也不枯燥乏味,各种艺术实践活动不但丰富了校园文化,而且增进了同窗感情。侯惠民谈起他的学校生活十分兴奋,他谦虚地说:“大学读书不用功,成绩一般,喜欢玩,喜欢游泳,所以晒得很黑,会弹扬琴,是学校文工团的。 ”在上医读书的时候,因为生病,他曾经在上医的别墅疗养院里住了一年,疗养期间常有同学为他送饭,其中一位就是现任农工党中央主席、全国人大常委会副委员长、中国工程院院士桑国卫同志,从中可以看出这个孕育了两位院士的班级里面同学之间的深情厚谊。最近他们(62届,侯惠民因病在最后一年进入了 63届)毕业 50周年庆,60余名同学和上学时的许多年迈的教授,相聚一堂,亲密热闹如一家人,仿佛又回到了年轻时代。当时学校组织参加秋收,全体住在乡下,不得外出购买食物,侯惠民因任通讯员,具有了班级中唯一能外出的资格,他受同学所托,偷偷帮同学购买各种解馋食物,一些调皮的同学们还品尝了青浦的螃蟹。当然这些在当时都是秘密!

但侯惠民自称自己其实不是一个外向的人,“我喜欢安静,喜欢做实验,这或许是我在后面的岁月里能够静下心研究药物制剂的原因吧。”也许就是这份沉静,再加上上医浓厚的学术和科研氛围,让他的大学生涯收获巨大,也为其后来的成长打下了很好的基础。

当时的上医校园,提倡着用现在的话说是“创新”的思路,学校鼓励教师和学生探索、开发创新技术。侯惠民从小喜欢动手,爱思考,好探索,在上医就开始了他的“技术革新”之路。他曾在学校讲收音机原理等,“当时胆子真很大,作为一个刚上大学的学生给众多老师们上课,不知道哪来的胆量。”侯惠民回忆。但正是 20世纪 50年代末那种宽松、平等的学术氛围,使得每个人的创造性都被大大地激发了,这些深深地影响着那时就读的学子们,侯惠民在上医培养的动手和创造性的能力陪伴了他的一生。最后在科研生涯中得到了“发扬光大”。他先后研制了许多新剂型,还为之设计完成了一系列制剂新设备,如国内第一台用于测定片剂的释放崩解硬度的四用测定仪、膜剂生产设备、注射异物自动检查机、光照稳定性试验用仪、高压液相柱温箱、透皮贴片制造机、微颗粒平台设备、渗透泵激光打孔自动检查机等。他研制出的这些设备至今仍在药物制剂领域发挥着积极的作用。这一切或许应归功于在上医的那段岁月。

无论是严谨的教授、快乐的生活,还是鼓励技术创新的思路,在上医学习的岁月对于侯惠民在未来的科研之路帮助是巨大的,这是一种知识的学习,更是一种精神的传承。在 1963年大学毕业时,他进入了上海医药工业研究院。从此,他就像一枚坚硬的楔钉,深深地扎进药物制剂这块原木中,再也没出来过。

贵在坚持,不追潮流

“药学系在医学院中属老三,药物制剂在药学院中也是老三,不是热门。”侯惠民说,“把我分配到制剂研究室后我发现自己很喜欢这个专业。”

侯惠民的研究生涯并不是一帆风顺的,他大学毕业没几年就遭遇史无前例的“文革”岁月,几乎所有的学习、科研都中断了,他却利用这十年,在自己热爱的事业上坚持工作着。“我这个人不爱凑热闹,包括当时全国的学生大串联,坐火车不要钱,想去哪儿就去哪儿,但我对这些都不感兴趣。由于出身不好,当时的很多会议我也是靠边站,别人在开会,我正好集中精力在实验室里做研究。”侯惠民笑着说,“如果问我为什么能当上院士,可能因为我比别人整整多干了十年吧!”

在这十年里,侯惠民获得了许多重要的研究成果。侯惠民和其团队努力攻克难关,在 20世纪 70年代就探索设计成功国内第一代膜剂,之后从外用避孕膜发展至口服、口腔用以及眼用控释膜剂,都获得了成功,并研制出了一批产品,如“速效长效氨哮素膜剂”、“载药半透明接触镜救护眼膜”、“硝酸甘油膜”等。其中,“硝酸甘油膜”获 1997年全国科技大会奖。直到现在,侯惠民仍在进行膜剂的技术革新,希望进一步为临床医学作出贡献。

在膜剂技术研究的同时,侯惠民又把目光放在了药品的缓控释技术上。缓控释制剂是通过适当方法,延缓药物在人体内的释放、吸收,以达到延长药物作用的目的。和一般制剂相比,缓控释制剂服用方便,通常只需每日给药一二次,避免了有效血药浓度的忽高忽低,减少了毒副作用,药物更安全、更有效。正因为缓释技术的优越性,他结合我国的实际情况,又一次在国内率先将控释氯化钾和硫酸亚铁片剂投入了生产。

侯惠民还创造性地研制了一代又一代的“双室渗透泵控释片激光打孔检查机”,这种装置改进了又改进,保证了渗透泵控释片的高效率、高质量的生产。

每每被问及“为何您始终都在做药物制剂研究,并取得不少成绩”时,侯惠民的回答很朴素:“第一是坚持,坚持你研究的东西,就像我对于药物制剂这个在药学界起初并不起眼的领域一样;第二也是最重要的一点,不追着热点跑,不要别人研究什么你就去研究什么,做自己喜欢的东西,要有所创新。”

说到坚持,侯惠民还说:“其实在‘老祖宗’中医里,祖先们创造过许多辉煌,但是我们没有坚持和接着创新,例如贴剂,起源于中国的‘狗皮膏药’,但是国外把它发展成了透皮给药系统。在中医里有各种各样的丸剂,国外将之发展成微丸系统。我们研究者不应总躺在老祖宗的功劳簿上。 ”秉持着这样的信念,侯惠民深入研究贴剂、膜剂及其他新型制剂。其中最为人所熟知的成果之一就是研制出治疗口腔溃疡的“意可贴”(醋酸地塞米松粘贴片),这个药对于口腔溃疡的止痛、消炎抗过敏、辅助愈合伤口都有很大的功效。

侯惠民在强调坚持的同时,同样强调研究要有自己的目标,不要随波逐流,什么热门去研究什么。有所坚持,不追潮流,也正是侯惠民几十年研究生涯的最好写照。

重视产品,强调转化

上医的精神在于服务人群,“要把实验室里的成果,转化为对老百姓真正有用处的产品。”这是侯惠民一直强调的。作为国内制剂领域的知名学者,侯惠民的舞台绝不仅限于科学研究。

在交流中,他强调说:“制药是一个系统工程,在实验室阶段,需要严谨和细致的研究,每一个记录需要完整真实,每一个数据要能够溯源。而在生产方面,也有SOP、GMP等质量标准规范生产的过程。因此,要重视药物制剂从实验室到大生产的转化过程,乃至之后的包装、流通、销售等所有过程。这才是完整的制药环节。你实验室做得很好,但是转化不成功,无法大批量生产,其中特别是机械装置技术的不适限制了新剂型的发展。”

侯惠民认为,制药是一个“人”和“物”综合协调的系统,“流通销售也是大学问,包括市场、广告、营销,这些看似和‘科研’无关的东西也是十分重要的。”因为这些环节直接影响着实验室的产品是否能够服务于更加广大的人群,“能把销售做好的人也是了不起的!”侯惠民笑着说。

侯惠民研发的日服一次的抗高血压药激光渗透泵控释片剂,并为之能大量生产专门设计制造了其中的关键设备—全自动激光打孔检查机。侯惠民说道:“必须检查每个药片是否打孔,以及打孔的大小、位置。 ”没有它就不可能将该新剂型投入生产。

侯惠民认为,药品包装是制剂研究和生产很重要的一个环节,药物包装了才能成为药品、商品,包装密切关系着药物制剂的品质。他是国内最早的药物包装研究者。1985年,他创建了我国第一个药物包装材料科研检测中心,至今已运行近 30年,成为能承担国内外包装材料样品检测的国家实验中心。“当时就有人质疑,包包装装有什么重要的,好像并没有什么水平?现代看来他们的观点是错的,包装越来越紧跟人民的需要。”

创新没有创业是毫无意义的。现在的问题就是论文太多,转化太慢,产品太少,很多人没有意识到这一点。这样的情况正在发生变化。1995年 11月,在原国家计委的支持下,侯惠民和他的同事开始构建我国第一个“药物制剂国家工程研究中心”,目的是克服药物制剂转化的瓶颈—工程化。从此一家国内一流、世界先进的制剂研究机构在哈雷路上诞生了。

参观中心的时候,看到除了一个个新制剂,还有好些体积较大的制药机器,侯惠民说:“我们自己研制新剂型的机器,因为懂机械的不了解药,懂药的不会机械,中间有个断层,所以这就该由工程中心来解决。 ”

“我们中心有的人精通机械,有的人会电脑程序,我虽然不是这方面的专家,但我会和他们一起学习,所以我能把这个团队组合起来。”侯惠民笑着说。

侯惠民的理念恰与现今热门的“转化医学”的观点不谋而合,即“倡导以患者为中心,从临床工作中发现和提出问题,由基础研究人员进行深入研究,然后再将基础科研成果快速转向临床应用,基础与临床科技工作者密切合作,以提高医疗总体水平。”因此转化医学研究主张打破以往研究课题组单一学科或有限合作的模式,强调多学科组成课题攻关小组,发挥各自优势,通力合作。

侯惠民曾筹建了上海现代制药公司,曾经当过该公司的董事长一职。他笑着说:“对我而言做生产、做销售不容易。销售流通都是大学问,要做市场推广、建立网络、打通人际关系,我不合适。我更喜欢张江的这10亩地的中心,管理工厂的任务交给企业家吧! ”

“我们研制的产品辐射全中国!”侯惠民自豪地说。由中心的产品发展一个药厂的例子不少。而这一切,最终受益的还是普通老百姓。

虽然药物制剂不断更新,但是百姓对于药物知识还是十分匮乏的,许多老百姓对于药物怎么服用、怎么保存不甚了解,有的老百姓对于为何要花更多的钱买新药十分疑惑。侯惠民说:“我最近在做一个科普片,准备投放到社区里,普及老百姓的药物知识,让他们了解正确地储存、服用药物和药物的具体作用等等。尤其是对普及新的制剂的重视,为什么国外普通制剂几年后就很快被新制剂所取代?此外,还要讲点‘药物经济学’的内容,包括虽然买新的药物制剂会更贵,但是总的医疗费用其实是下降的,这一点事关老百姓的‘钱包’,因此一定要说清楚。关起门来搞研究、不进行科普也是不利科研发展的。”

侯惠民谦虚地说:“我做得没那么好,只不过比别人多走了一步。”的确,药物制剂是应用科学,而不是简单地在实验室里做科研,需要有人去关注最重要的那“后半段”,而侯惠民,正是看到了转化的重要性以及转化后的那一半,所以才在药学界作出了贡献。

侯惠民在其撰写的图文集《制作的乐趣》的前言中这么写道:“我是上海第一医学院药学系毕业的,没有学过电子、机械和设计,毕业后,进入上海医药工业研究院药物制剂研究室工作至今,转眼已有46个春秋。岁月变迁中,制作的爱好一直伴随着我,并在研究新型制剂中起着不小的作用,尤其到了 20世纪 90年代,在国家药物制剂工程研究中心更是如鱼得水,这一‘才能’在同事们的支持下,更得到了充分的发挥。”

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