当月，红巾军占领毫州（今安徽毫县），徐州兵马指挥使秃鲁战死。不久，又攻破项城（今河南项城南），朱皋（今河南固始北）。七月，元将安车万户朵哥、千户高安童在颍州皆中流矢而死。八月，红巾军攻克确山县（今河南确山县）。九月，刘福通又攻克汝宁府、息州（今河南息县）、光州（今河南潢川），聚众达到十万，全国各地纷纷起兵响应。
在北方，至正十一年（1351年）八月，邳州（今江苏邳县北）人李二（人称“芝麻李”，因在饥荒时以家中所贮芝麻赈济饥民，故得此称）与赵君用、彭早住等人以“烧香聚众”来反对元朝，攻占徐州。不久，又占领了徐州附近的许多州县，拥众十余万人。次年正月，元顺帝派兵前往徐州镇压，九月徐州城被元军攻破，芝麻李等逃走。一个多月后，芝麻李被元军捕获，惨遭杀害。
至正十一年十二月，王权（绰号“布王三”）与张椿等起义，攻占邓州（今河南邓县）、南阳（今河南南阳），被称为“北琐红军”，不久，起义军占领唐（今河南唐河）、嵩（今河南嵩县）、汝（今河南临汝）、河南府（今河南洛阳），进逼滑（今河南滑县东）、浚（今河南浚县）等地。至正十二年正月，孟海马等占领襄阳（今湖北襄樊），称为“南琐红军”。接着又取房（今湖北房县）、归（今湖北秭归南）、均（今湖北均县西北）、峡（今湖北宜昌）、荆门（今湖北荆门）等州。元朝统治者从至正十二年闰三月起，先后派出了几路元军对北琐红军和南琐红军进行“围剿”。五月，元军攻陷襄阳，布王三被俘，北琐红军被镇压了下来。至正十四年正月，元军又攻陷峡州，南琐红军也被镇压。
至正十二年二月，定远富豪郭子兴与农民出身的孙德崖、俞某、鲁某、潘某等四人起兵，攻占濠州，郭子兴等称元帅。闰三月，朱元璋投奔郭子兴。
以上均称为北方红巾军，与此同时，在南方长江中游、汉水流域也有红巾军起义，他们以徐寿辉、彭莹玉为首领，称为南方红巾军。
另外，不属于红巾军系统的有方国珍和张士诚的队伍，他们也是反元的主要武装力量之一。
元军诸帅的纷争
在镇压农民军的过程中，元朝宿卫军、镇戍军几乎消耗殆尽，募兵起家的察罕帖木儿父、答失八都鲁父子、李思齐、张良弼等军阀成为了元军的主要军事力量主力。
至正十九年（1359年）年初，察罕帖木儿控制了关陕、荆襄、河洛、江淮、山西、河北等地，重兵屯驻在太行。而答失八都鲁之子孛罗帖木儿驻兵在大同，他在打败了龙凤政权的北伐军之后，便萌生了南下争夺晋冀的野心，于是与察罕集团发生冲突。拥护顺帝的御史大夫老的沙、翰林学士承旨秃鲁帖木儿等人支持孛罗帖木儿反对察罕集团，而皇太子、搠思监、朴不花则支持察罕帖木儿父子。
至正二十年（1360年）六月，元政府下诏命察罕帖木儿与孛罗帖木儿不得彼此侵犯防区。八月，朝廷以石岭关（今山西忻县、阳曲之间）为界划分双方防区，孛罗帖木儿守关北，察罕帖木儿守关南。但是孛罗帖木儿派兵越关直逼冀宁（今山西太原市）。察罕帖木儿派参政阎奉先率部抵抗。九月，朝廷出面为两家讲和，双方各自退回防区。然而，十月朝廷又下诏调孛罗帖木儿守冀宁，察罕帖木儿拒绝交出防区，并且指挥部下击败孛罗帖木儿军。十一月，两军对峙于汾州（今山西汾阳）。次年正月，朝廷再次出面调解，双方各自罢兵还镇。到九月，又命孛罗帖木儿在保定以东、河间以南屯田。
至正二十二年（1362年）三月，政府下诏诏命令孛罗帖木儿为中书省第一平章，总管张良弼部。同月，李思齐部进攻张良弼，结果在武功中伏大败。六月，察罕帖木儿在益都被刺杀，其子扩廓帖木儿代领其部下，继续围攻益都，孛罗帖木儿趁机侵占了扩廓帖木儿的地盘。不久，孛罗帖木儿攻占了真定路（治今河北正定）和益都。接着他分兵攻占山东各地。
至正二十三年（1363年）二月，扩廓帖木儿率兵回到河南，并派部将貊高率兵进攻住扎在陕西的张良弼。六月，孛罗帖木儿奉命南下镇压襄汉地区的起义军，但此时扩廓帖木儿的军队正布防于关中和河南，他不肯让开道路让勃罗帖木儿的军队通过。于是，孛罗帖木儿一面请求皇帝下诏要求扩廓帖木儿退出潼关以西，一面派竹贞偷袭并占领了奉元路（今陕西西安市）。扩廓帖木儿见陕西省统治已经不能保全，便派貊高配合李思齐反攻奉元，竹贞被迫投降。八月，扩廓帖木儿指挥其部下进攻孛罗帖木儿，孛罗帖木儿则派兵再攻冀宁，但在石岭关被大败，从此一蹶不振。年底，朝中太子一派在皇宫上占了上风，御史大夫老的沙、知院秃坚帖木儿等逃往大同，躲在孛罗帖木儿军中。太子多次派人索取，孛罗帖木儿却置之不理。
至正二十四年（1364年）三月，元朝下诏剥夺孛罗帖木儿的兵权和官爵，孛罗帖木儿拒不从命。四月初一，使命令扩廓帖木儿讨伐孛罗帖木儿。孛罗帖木儿见扩廓帖木儿声势浩大，不敢与之争锋相对，转而进攻大都。初二，孛罗帖木儿派秃坚帖木儿率兵进攻大都，并在皇后店击败了知院也速等人的部队，皇太子慌忙率侍从逃出大都，往东逃到了古北口。十二日，秃坚帖木儿兵到了清河，扬言一定抓住搠思监、朴不花，以除皇帝身弯的叛逆之徒。十四日，顺帝下诏将搠思监流放岭北，朴不花流放甘肃，并将此二人绑缚着送到秃坚帖木儿军中，同时恢复了孛罗帖木儿的官爵和兵权。十七日，秃坚帖木儿军进入京城。顺帝下诏升孛罗帖木儿为太保，任秃坚帖木儿为中书平章。次日，秃坚帖木儿退出京城。顺帝下诏追皇太子回宫。
皇太子不甘心失败，在五月再次下令扩廓帖木儿讨伐孛罗帖木儿。扩廓帖木儿发兵十二万，分三路出击。孛罗帖木儿留下部分兵力防守大同，自己则率主力与秃坚帖木儿、老的沙大举进攻大都。太子离京逃往冀宁。次日，孛罗帖木儿入城。二十九日，顺帝下诏任孛罗帖木儿为中书左丞相，老的沙为中书平章，秃坚帖木儿为御史大夫。孛罗帖木儿的部属分别授给了中央各部门的官职。同时，下诏要求孛罗帖木儿和扩廓帖木儿和解。八月十一日，升任孛罗帖木儿为中书右丞相，监修国史，总管天下军马事务。十四日，皇太子到达冀宁，顺帝发下诏令要求太子还京。
皇太子拒不从命，反而于至正二十五年（1365年）三月下令扩廓帖木儿、李思齐讨伐孛罗帖木儿。这时，大国已被扩廓帖木儿部将关保攻占。七月二十九日，威顺王之子和尚受顺帝密旨，与徐士本密谋，派勇士刺杀了孛罗帖木儿。老的沙闻讯逃跑。顺帝下诏根除孛罗帖木儿的党羽同僚。第二天，派使携带勃罗帖木十首级前往冀宁，召还太子。大约与此同时，奇皇后也派人告诉扩廓，带重兵护送太子进京，用武力逼顺帝禅位。九月，扩廓帖木儿护送太子至京，但在离京30里处遣散重兵，轻车简从送太子入城，没有按奇皇后、太子的意图去照办，从此扩廓与皇后结下了怨恨。
同月，任扩廓帖木儿为太尉、中书左丞相、录军国重事，同时监修国史，知枢密院事，兼太子詹事。十月，抓获并处死老的沙。不久又处死了秃坚帖木儿，彻底打败了孛罗帖木儿的势力。闰十月，封扩廓帖木儿为河南王，代替太子亲征，管辖或统领关陕、晋冀、山东等处并迤南一应军马，诸王各爱马应该总兵、统兵、领兵等官，凡军民一切机务、钱粮、名爵、黜陟、予夺、悉听便宜行事。扩廓帖木儿的权力之大使之几乎成为了一个独立的小朝廷。十二月，因大皇后弘吉剌氏已死，便册立奇氏为大皇后。
至正二十六年（1366年）二月，扩廓帖木儿回到河南，他设立分省机构，以调度各处军马，并准备南下进攻朱元璋。由于他资深位尊，引起李思齐、张良弼等人的嫉妒。张首先不听从他的调遣。三月，扩廓帖木儿派关保、虎林赤率兵进攻张良弼。李思齐、脱烈伯、孔兴等联合出兵援救张良弼。七月，扩廓帖木儿又派竹负等率兵与关保部等合攻张良弼。张良弼、李思齐等联合抵抗，对关保形势十分不利。由于李思齐等也没有做好准备，于是他主动请求顺帝下诏双方和解。
至正二十七年（1367年）正月，李思齐、张良弼、脱列伯等会盟，推李为盟主，共同抵抗扩廓帖木儿。五月，两军对峙于华阴一带。八月初二，下令皇太子总领天下军马。扩廓帖木儿守潼关以东，进攻江淮。李思齐守凤翔以西，进攻川蜀。张良弼进攻襄樊。不久，貊高占据彰德（今河南安阳市）起兵反对扩廓帖木儿，并上奏朝廷表示愿服从诏令。顺帝下诏奖赏，并命其讨伐扩廓帖木儿。不久，关保也起兵反对扩廓帖木儿，拥护朝廷。初八，太子专门设大抚军院，用来主持讨伐扩廓帖木儿。十月初一，貊高军入山西，不久无功而还。初九，顺帝下诏罢免扩廓帖木儿太傅、中书左丞相等职位，只保留河南王封爵。并要他将军队交给琐住、虎林赤、李克彝、关保也速、沙蓝答里、貊高等分别统领。扩廓帖木儿对此仍然置之不理。
至正二十八年（1368年）正月初一，太子命关保固守晋宁（今山西临汾市），总领诸军，以对抗扩廓帖木儿，并下诏剥夺扩廓帖木儿封爵采邑，命李思齐等率军讨伐扩廓帖木儿。不久，扩廓帖木儿军自泽州（今山西晋城）退守晋宁。关保退至泽、潞（今山西长治市）二州，与貊高军会合。这时，明朝北伐军已抵达河南了。李思齐、张良弼致书扩廓帖木儿，希望和解，然后退回陕西。只有关保、貊高仍挥师进攻晋宁。闰七月初一，扩廓帖木儿大败关保、貊高军，生擒二将，然后“请示”朝廷。顺帝无奈只好让扩廓帖木儿处死关保、貊高。十九日，顺帝和太子撤消大抚军院，将讨伐扩廓帖木儿之事推到知大抚军院事伯颜帖木儿等人身上。同时恢复扩廓帖木儿的一切官爵和权力，希望他率部抵抗明军。但是，此时的元军阵脚大乱，已无力抵抗明军北伐了。二十六日，扩廓帖木儿自晋宁退守冀宁。同日，明军已至通州，顺帝、太子等不得不放弃大都向北逃去，明军顺利入城，元朝灭亡。
