至正二十七年（1367年）十月二十一日，朱元璋命湖广行省平章杨、左丞周德兴、张彬等、率武昌、荆州、潭、兵诸卫军，自湖南进兵广西。临行前，对杨等说：“平章胡廷瑞分道南征，以取八闽，俟八闽既定，就以其师航海取广东。故命尔等率荆、湘之众进取广西，两军合势，何征不克。尔其务靖乱止暴，使远人畏服，毋替予命！”
至正二十八年（1368年）一月四日，杨等进兵出去永州，元朝全州平章阿思兰派兵来增援，被杨兵击败，并逼近永州城。守将邓祖胜从南门出兵抵抗，又被杨兵击败，并抓获其将王钅监。邓祖胜只好收兵入城固守。不再出战元兵又自广西来援，在湘水旁列七营，杨遣指挥袁子明击败并无兵，俘获其万户丁武等一千余人。二月二日，朱元璋任平章廖永忠为征南将军，参政朱亮祖为副将军，由海道率水师进攻广东。朱元璋对廖永忠说：“王者之师，顺天应人，以除暴乱。朕昔平定武昌，荆、湘诸郡望风款附。常遇春克赣州，南安、岭南数郡亦相继来归。此无他，师出以律，人心悦服故也。今两广之地远在南方，彼此割据，民困久矣。彼闻八闽不守，湖、湘已平，中心震慑。若先遣人宣布威德，以招徕之，必有归款来降者。如其拒命，然后举兵，扼其险要，绝其声援。闻广东要地，惟在广州。广州既下，则循海诸郡可传檄而定。海南海北，以次招徕，留兵镇守。仍与平章杨合兵取广西口肃清南服，在此一举。”二月二十一日，朱元璋命赣州卫指挥使陆仲亨等，率师会合廖永忠共同征讨广东。朱元璋对陆仲亨说：“近命平章杨等由湖南取广西，廖永忠等由福建取广东。今特命尔等率师由韶州直捣德庆。三方进兵，为犄角之势，举无不克。广东既下，合兵取广西。”
三月，杨遣左丞周德兴、参政张彬率兵攻破全州，元平章阿思兰逃跑，道州、宁远州、兰山县相继归顺（于杨）。
廖永忠等率水师自福州航海攻取广东，元左丞何真自动投降。先是，廖永忠依朱元璋之命，在驻军福州时，就派人给何真送去劝降书。廖水忠到达潮州后，何真派其都事刘克佐献上印章，呈表请降。四月，廖军至东莞，何真率官属接迎。接着廖永忠进驻虎头关，元将卢左丞、张元师率部臆来投降，遂进入广州。陆仲亨率领所部攻下英德、靖远、连州、连江、肇庆等郡县。四月十五日，进攻三山寨，廖永忠擒获广州参政邵宗愚，并斩之。至此，广东全境均为朱元璋部将所控制。
廖永忠部削平广东的势力之后，在五月，率大军到达广西梧州，元朝达鲁花赤拜住率官员等迎候以表投降。到了郁林，朱亮祖兵与六朝吏部尚书善颜贴木儿在此展开大战，并杀了善颜贴木儿，并击杀之。
六月二十三日，廖永忠部同杨部合攻靖江城。先是，杨先攻克永州，遂引兵直达靖江城下，屯兵北关。参政张彬屯兵西关。先亮祖从广东前来会合，屯兵东关。靖江城由元朝行省平章也儿吉尼防守，防备甚严，多次攻城都未攻下。也儿吉尼势穷力衰，驱兵出南门战，被指挥胡海击败，获其万户皮彦高等。杨同俘虏皮彦高用计谋，得知靖江城中积蓄空虚，兵无斗志，正是攻取的好时机，于是乘夜黑，杨命诸将率众径进宾贤门，城破后，明军擒获也儿吉尼。
七月一日，广西左江、右江的太平府和田州府投降。不久，彬州也降，广西悉平。
朱元璋北伐中原
元至正二十七年（1367年）十月，朱元璋在消灭东吴之后，兵分两路，命胡廷瑞率师前往南路，攻取福建；同时，命徐达、常遇春率主力部队向北路出发，攻取中原。
在派兵北伐中原之前，朱元璋召集将领商议作战部署，并分析了当时的形势：东吴已灭，削平福建两个日可待。另外，四川的夏国和元朝梁王占据的云南以陷入孤立。在元朝统治的中心地带北方，扩廓帖木尔与李思齐等军阀正在进行混战。扩廓帖木尔率军回到河南后，元顺帝命他代皇太子统领天下兵。李思齐不服，下令一兵一率都不许出武关，联合屯驻陕西的军阀张良弼，脱列伯等，与扩廓帖木尔展开了公开对峙。而元顺帝促令扩廓帖木尔南征，扩廓帖木尔只派貊高驻守山东，虚张声势，实际上集中力量对付陕西的李思齐部。此年八月，顺帝曾令皇太子统领天下兵马，以督命扩廓帖木尔、李思齐、张良弼等分道南征，扩廓帖木尔不愿执行命令执行命令，命貊高自山东赴陕西，直捣凤翔，但貊高军行至卫辉中途叛变，元顺帝乘机免去扩廓帖木尔中书左丞相等职，并命李思齐、张良弼等东讨扩廓帖木尔。这几支元朝军阀陷入了一片混战之中。面对这样有利的形势，朱元璋对徐达、常遇春说：“元之将亡，其机在此。今欲命诸公北伐，计将何如？”常遇春说：“今南方已定，兵力有余，直捣元都，以我非常战之师，敌彼久逸之卒，可挺竿而胜也。都城既克，乘胜长驱，余皆建瓴而下矣。”朱元璋没有采取这一计策，制定了稳扎稳打的进军战略：“先取山东，撤其屏蔽；旋师河南，断其羽翼，拔潼关而守之，据其户槛。天下形势，入我掌握。然后进兵元都，则彼势孤援绝，不战可克。既克其都，鼓行而西，云中、九原以及关、陇，可席卷而下。”根据这一战略布置，朱元璋任徐达为征虏大将军、常遇春为副将军，统率甲士25万，由淮入河，长驱直上，进行北伐。
首先，攻取山东。朱元璋命大军夺取山东，并非争地夺城，而是准备推翻元朝，重建新的王朝。出兵之前，他制定了严格的军纪：“所经之处，及城下之日，勿妄杀人，勿夺民财，勿毁民居，勿废农具，勿掠人子女。”并命宋濂发布了告天下檄文。檄文说：“当此之时，天运循环，中原气盛，亿兆之中，当降生圣人，驱逐胡虏，恢复中华，立纲陈纪，救济斯民。”檄文中依据儒家“天命说”，把“明王出世”，改为“天生圣人”；提出了“驱逐胡虏”，推翻元朝的口号；“恢复中华”以号召恢复汉族政权；“立纲陈纪”重建封建纲纪，恢复封建统治秩序。值得注意的是，朱元璋为了最大限度地孤立元朝皇帝，申明蒙古、色目人，“原为臣民者，与中夏之人抚养无异”，以此争取蒙古和色目人官员的降服，减少北伐灭元的阻力，以便加速北伐的胜利。
十月，徐达、常遇春率大军由淮安北上。十一月，攻克沂州。初，沂州守将系王宣、王信父子。王宣是元末义兵都元帅，其子王信，从察汗帖木尔攻破田丰，元命王宣父子共同镇守沂州。徐达军到达淮安，致书招降王宣，不久王宣父子降而又叛，徐达以王宣反复无常，抓获之后就杀了他，王信逃跑到了山西，并削平了沂州。徐达军进攻益都路，宣慰使普颜不花捍城力战，终因不能抵挡而使城陷落。
十二月，北伐军进至东平，元朝平章马德弃城逃走。徐达军至济南，元朝平章忽林台、詹同等，有的逃跑，有的投降。接着，济宁、莱阳亦相继投降。后来常遇春攻克东昌，茌平等县都投降常军。徐达又平定乐安。元顺帝此时命右丞相也速会同诸部守山东，左丞相秃鲁督令李思齐、张良弼守关中，脱列伯东进以增援。李思齐等军阀拒不受命。到这一年年底，徐达、常遇春军占领了山东全境。
十二月，徐达军进入济南之后，方国珍已在此之前投降，汤和大军也已攻取了福州。朱元璋南征北伐，都按计划取得了节节胜利，推翻元朝也屈指可数了。中书右丞相李善长率领百官，奏请朱元璋乘此时建国称帝。至正二十八年，即太祖洪武元年（1368年）一月四日，朱元璋在应天府奉天殿登上皇帝宝座，建国号大明，年号为洪武。朱元璋经过十几年的苦心经营与南征北伐，终于实现了他统一中国的愿望，在应天建立起一个新的王朝。
明王朝的建立，对全国具有重大的影响，它极大地鼓舞了北伐将士的士气。北伐军士气更加高昂，仍按计划进取河南。元朝河南王扩廓帖木儿由于遭到李思齐各部的联合进攻，从泽州退到晋宁，貊高部又向晋宁追击。三月，徐达军北上黄河，攻克永城、归德、许州、师至陈桥，又抵汴梁，元朝守将左君弼投降。
四月，徐达率大军从虎牢关进至河南塔儿湾。在塔儿湾，同元军展开了大战，历史上称“塔儿湾大战”。元将扩廓帖木尔率兵五万迎战，列阵于洛水之北。明将常遇春单骑执弓矢冲入其阵，首发一矢击毙其前锋一人，大呼一声杀入敌军阵营。徐达指挥大军乘机猛冲，俘获大批俘虏，杀死元军无数。扩廓帖木尔逃走，徐达军进营于河南城北门。元河南行省平章、梁王阿鲁温投降，河南悉平。明将冯宁并乘胜西攻潼关，李思齐退守陕西凤翔。五月，徐达军夺取虢州，平定登封，巩县又叛变。七月，邓愈攻克阝迳州。时潼关以东悉平，北伐中原取得最后的胜利。
征服云南
当明军扫平两广和四川以后，南方地区基本上就在明朝的统治下了，但是西南边陲的云南，仍被元朝宗王梁王所占据。
云南系古滇池之地，南控交趾，北接吐蕃，西拥诸甸，东以曲靖为门户。境内有金沙江、兰沧江、怒江、迈立开江等大江，多高山峻岭，地势险要，是我国西南少数民族聚居地之一。战国时属楚，西汉置云南郡，唐时称南诏。唐天宝以后，此地为段氏所有，改国号为大理。元世祖忽必烈在经过大渡河时，经山谷路2000里，到达金沙江，俘获其国王段氏，并灭大理国，任其子忽哥出任云南王。忽哥死后，封其子松山为梁王。元至正时，把匝剌瓦尔密嗣位。明玉珍曾一度攻之，没有攻下。朱元璋灭大夏以后，于洪武六年（1373年）十二月，遣使王去云南，结果王被杀。洪武八年（1375年）九月，命湖广行省参政吴云使云南，又被梁王使臣铁知院杀害。对于梁王多次杀明朝使臣，朱元璋十分生气，决定放弃和平遣使，以武力征服。
洪武十四年（1381年）九月一日，任颍川侯傅友德为征南将军，永昌侯蓝玉、西平侯沐英为副将军，率师征讨云南。朱元璋说：“云南自昔为西南夷，至汉置吏，臣属中国。今元之遗孽把匝剌瓦尔密等自恃险远，辄害使臣，在所必讨。”又言：“当知其山川形势，以规进取朕尝览舆图，咨询于众，得其塞。取元之计，当自永宁先遣骁将别率一军以向乌撒，大军继自辰（州）、沅（州）以入普定，分据要害，进兵曲靖。曲靖，云南之噤喉，彼必并力于此，以抗我师。审察形势，出奇制胜，正在于此。既下曲靖，三将军以一人提兵向乌撒，应永宁之师，大军直捣云南。彼此牵制，使疲于奔命，破之必矣。云南既克，宜分兵径趋大理，先声已振，势将瓦解。其余部落，可遣人招诏，不烦兵而下也。”
征南军起程之时，朱元璋饯行于龙江，旌旗蔽江而上。九月二十六日，傅友德师至湖广，分别派遣都督郭英、胡海洋等率兵五万，由四川永宁南下，直捣乌撒，傅友德率大军由辰直趋贵州。
十二月十一日，傅友德率领蓝玉、沐英等，攻克普定，接着攻下普定的普安，又进兵曲靖。元梁王把匝剌瓦尔密听说明师到了普定，十分惊恐，命司徒平章达里麻率精兵十万驻扎在曲靖以抵抗明军。傅友德采纳了副将军沐英的“出奇制胜”之策，乘敌人还没有反映之际，倍道疾趋，乘大雾而行，临近白石江。达里麻望见仓皇失措。傅、沐配合，使达里麻军腹背受敌，明军长刀蒙盾，破其前军。元梁王军退到数里以外的地方列阵。傅友德挥兵进薄之，矢石象雨一样的发射，呼声震天。激战几个回合，沐英纵铁骑直捣其中坚，敌军遂大败，生擒达里麻。俘众二万众，曲靖被平定。傅友德分遣蓝玉、沐英率师前往云南，而自己率众直趋乌撒，为郭英等声援。
十二月二十二日，元梁王把匝剌瓦尔密听说达里麻大败，弃城逃到了罗左山。其右丞驴儿自曲靖回报：“事急矣，将奈何？”于是梁王把匝剌瓦尔密挈妻子与左丞达的驴儿一起逃到普宁州忽纳砦，烧掉了其龙衣，逼其妻子溺死于滇池。十二月二十三日，蓝玉、沐英等师抵达云南的板桥，元右丞观甫保投降。第二天，驻兵金马山，以前梁王阉监也先帖木儿的奉献金宝，诸父老民众焚香出迎。被蓝玉等整军入城，收梁王金印等，抚定其民，不犯秋毫。自九月初一出师，仅百余日，云南攻下。蓝玉遣曹震等率兵二万，南攻临安诸路都被顺利攻隐。沐英分兵乌撒，同傅友德会合。在乌撒展开了与元右丞实卜兵大战，由于明军奋勇作战，蛮兵大溃，被斩首3000，获得马600匹，跑乌撒被攻克，东川、乌蒙、芒部皆望风降附。
洪武十五年（1382年）正月初一日，元朝云南威楚路平章阎乃马、参政列车不花到曹震营投降。初二日，元曲靖宣慰司、行省枢密院同知怯列该、傅慰、高仁、廉访司副使孛罗海千及中庆、武定、徵江三路，嵩盟、晋宁、昆阳光、安乐、新兴、路南、建永七州，昆明、官民、宜良、南甸、河阳、阳宗六县达鲁花赤、札麻等官，都到蓝玉、沐英营投降。
郭子兴像十四日，朱元璋遣使谕傅友德等言：“比得报，知云南已克。”“前已置贵州都指挥使，然去云南尚远。今必置都司于云南，以统诸军。既有士有民，又必置布政使司及府、州、县治之。”于是，取除宣慰司，决定立临安府及各府十四卫，置云南都指挥司，由都督谢熊、冯诚署司事。当时由金朝兴之兵攻下徵江、临安、沆江、寻甸、楚雄、洱海等地。
