蒋介石在编遣会议上目的没有达到，与桂系的矛盾却发展到一触即发的地步。蒋当时最恨桂系，首先要对它开刀。
蒋桂之间的矛盾，最早公开于1927年宁汉合流，逼蒋下野。其实，自1926年，广东国民政府北伐时，已埋下了不和的种子。
北伐期间，国民党政府不愿解决桂军军饷，令桂系将领纷纷不满。但是，桂军作战很勇敢，1926年11月，桂系第七军从湖南、湖北转战江西、江苏、浙江一带，所向披靡。在战争中，桂系的军队实力不断得到壮大，同时，桂军的威信在增高，扩张的野心也在膨胀。
随着势力逐渐地强大，北伐中，任北伐副总参谋长的白崇禧对蒋介石一味压制桂军，偏袒第一军十分不满。因此，马口之战胜利后，他自作主张，把战利品分给一军、二军、三军、六军，蒋介石很不高兴。
不久，桂系成为国民党政府中举足轻重的一支军事政治力量。军事上，1927年初，北伐军兵分三路东进，主要目标是安定江浙，占领上海。很快，上海由白崇禧率领的东路军一部攻占，同时，李宗仁也率领左路军进占合肥，形成了对南京的捍卫之势。政治上，桂系变成了蒋介石“清党”和发动“四·一二”反革命政变的直接参与者与实施者，他们的政治野心得到了刺激。
1927年4月以后，桂系暗中与武汉汪精卫密谋，联合倒蒋。在8月12日召开的中央执监委员会议上，对蒋介石辞职，白崇禧得意地说：“革命是大家的事，蒋走了很好，我们大家联合起来，做革命工作，少了他，我们一样可以做。”桂系“逼宫”成功，第一次显示出了强大的实力，大有问鼎中原之意。
1927年9月15日，南京国民党政府成立第二届特别委员会，桂系又是其中最重要的一支力量，并且掌握了军权。不久，又出尔反尔，排挤汪精卫。为此，汪精卫在一次会议上公开责问李宗仁：“在九江时你是支持在南京召开四中全会的，现在蔡元培、李石曾、张静江都拒绝到南京参加会议，为何突然出现这种局面？”
李宗仁回答说：“大家都不赞同，我有什么办法！”
挤走汪精卫，接着，他利用冯玉祥的支持，10月20日，以南京国民政府军事委员会的名义下令讨伐唐生智。给唐定的罪名是：“乘大举北伐之时勾结张作霖，阴谋破坏党和政府统一，把持财政，剥削人民，擅增军队，窃据湘鄂皖省政府，在清党后又用共产党员。”
11月15日，讨唐西征军占领武汉，唐生智出逃，唐军被桂系改编。李宗仁联合程潜，占领湖北、湖南，打通了南京通往广西的通道。汪精卫见自己被孤立，坐不到第一把交椅，便跑到广州另立山头。南京政府的中枢大权真正落到桂系手中了。
本来，桂系以为执掌大权可以为所欲为，发号施令，没想到他们却遇上令人头疼的麻烦。蒋介石虽下野，但他的实力并没有消亡，确是“虎死雄风在”。拥护他的浙江省、江苏省和南京特别市的国民党党部联名通电，否认特委会，指责李宗仁、汪精卫等人破坏党的组织，违背二次决议精神。
抵制桂系势力态度最强硬的是江浙财阀。
蒋介石在台上的时候，一方面给这些财阀们以诸多实惠，使他们有暴利可图；另一方面蒋介石经常使用高压政策，恐吓、毒打、绑票等下流手段都用上，谁要是不认购国债，不捐献军费，谁就会家无宁日，别想经营。所以江、浙、上海的财阀都忍气吞声，老老实实地向政府捐资。
桂系掌握政权后，孙科政府既无与财阀们的利害关系，也缺少强硬手段。所以，蒋介石原来每月预算为2000万元，孙科只能筹到800万元左右。不仅军饷成问题，连政府公职人员的工资也难以按期发放。
军队、政府开始人心不稳了。孙科政府计划向上海银行界借100万大洋。但是，遭到上海交通银行和中国银行的拒绝，孙科既气恼又尴尬。后来，白崇禧多次周旋，最后才借到60万元大洋。
1927年11月10日，正当桂系在积极扩大地盘的时候，蒋介石从日本回到上海，很快，汪、蒋又坐到一起，决定打破桂系势力专权的局面。
1928年，蒋介石重新上台后，首先想到报桂系逼他下野的切齿之辱。他曾对吴稚辉等亲信说：“桂系兵力比3年前增加十几倍，李宗仁开始有野心了，不早削弱，将来必酿心腹大患。”
以李济深为首的武汉政治分会，对南京国民政府仅在名义上服从，无论财政、军事上都自成一个系统。他们紧紧控制湖南和湖北，对湖南控制尤严。鲁出任湖南省主席，并兼任了湖南清乡督办，三十五军军长何键也率部驻守湖南，任清乡会办，鲁、何两人出现矛盾，何键派人去武汉结交桂系头目，鲁涤平知道后，甚感不安。
桂系将领邀何键来北平游玩，异常热情。他们知道湖南正处桂、鄂之间，战略地位非常重要，而且鲁涤平非桂系之人，桂系用鲁主持湘政也仅为权宜之计，他们时刻都想把湖南大权交给何。当何键欲离开北平之时，白崇禧在密室之中对何说：“你要准备负起湘省之责任。”
何键听了，自然欢喜，从北平回湖南后，便暗中做好倒鲁的准备。
此时，桂系踌躇满志，春风得意。白崇禧率领李品仙、廖磊的两个军和韦云松的一个师，坐镇北平；胡宗铎、陶钧、夏威坐镇湖北。桂系势力如此浩大，使蒋介石又嫉妒又畏惧。
蒋介石知道把鲁抓住，便能卡住桂系的喉咙，于是设法拉鲁，暗地给鲁部运去了大批军火和银钱，这批军火不走长江，由江西运送，半掩半藏。很快何键获知情报，如获至宝，急急赶到武汉，将消息报告胡宗铎和陶钧，此时白崇禧尚在北平，李宗仁住在南京。胡、陶二人均三十多岁，正血气方刚之际，一闻此情，勃然大怒。正巧，他们又闻知蒋介石在长江下游进行军事布署，便当即决定：先下手为强，解除鲁涤平职务。
1929年2月19日，胡宗铎主持召开武汉政治分会会议，会议做出决议，以鲁涤平“铲共不力，把持湘省财政，重征厘金盐务，不服分会监督，举动有违军纪”等理由，明令免职，并改为湖南省政府，任命何键为湖南省政府主席，同时派大军进攻长沙。鲁涤平闻之，大惊失色，只得携眷属乘外国轮船经九江逃往南京。谭延闿为此恨恨地说：“李、白无耻，将为党纪国法所不容！”
谭延闿电告蒋介石。
蒋得知胡、陶以武汉政治分会名义罢免了鲁涤平职，心里极为高兴，早想对武汉用兵，只苦于出师无名怕招天下人反对，故用计激胡、陶闹事，而今他们果然中了圈套，用政治分会之名撤了鲁涤平之职。中央已于二届五中全会做过决议，政治分会不得以分会名义对外发表命令及任免省政府要员，编遣会上也有过命令，各地军队不能自由调动。现在，胡、陶竟敢无视中央这些决定，这是打击桂系极好借口。
蒋介石于南京召开高级会议，听取鲁涤平报告湘变经过，然后拍着桌子大声斥责：
“罢免鲁涤平任命何键，违背了二届五中全会的决议！撤免鲁涤平职，违背了编遣会议的决议！都是违法的，对胡、陶要严肃处理！”
他主持召开第177次中央政治会议，决定查办武汉分会擅自任免湖南省主席一事。蒋介石在会上指出：
“在此训政开始之时，行动与军政系统不容或紊，中央决议案尤应绝对遵守。湘案应派监察院院长蔡元培，会同国民政府委员李宗仁，切实查明，以凭核办。双方军队应各驻守原防，不得自由行动。另派遣委员会总务部主任李济深与中央编遣区主任何应钦，会同秉公彻查俱复，听候编遣委员会核办。”
当武汉政治分会宣布撤消鲁涤平湖南省主席，胡宗铎、陶钧对湖南采取军事行动的决定汇报到正在南京的李宗仁处时，李宗仁立时双眉挑起，跌足道：
“夏威、胡宗铎此举坏吾大事矣！蒋介石早想对我发难，正无处寻衅，此举必成为蒋讨我之借口。”
李宗仁确实看得准，蒋介石就是这样，他把桂系制造湘案的这个把柄握在手里，准备随时作为进攻桂系的借口，鲁涤平事件就成了蒋桂战争的直接导火线。
