“学习目标”
1、知道强心苷类、β受体阻滞药、血管紧张素转换酶抑制药、血管扩张药、磷酸二酯酶抑制药、利尿药的抗慢性心功能不全作用、作用机制、临床应用、不良反应及注意事项。
2、会根据临床症状选择用药。
3、能够正确指导慢性充血性心力衰竭病人用药并会观察病人用药后反应。
“相关知识连接”
慢性心功能不全又称充血性心力衰竭（congestive heart failure，CHF），是各种病因所致心血管病的终末阶段，是由于心肌收缩和（或）舒张功能障碍，使心泵功能降低，导致心输出量减少，不能满足机体组织代谢需要的一种病理过程。主要表现有呼吸短促、疲乏、外周水肿及肺水肿等。
心脏功能受多种生理因素的影响，如心肌收缩力、心率、心脏前后负荷及心肌耗氧量等。CHF时心肌收缩性减弱、心排血量减少、心率加快、前后负荷及心肌耗氧量增加。出现收缩功能障碍，伴有收缩成分减少及舒张功能障碍，心室顺应性降低；同时由于心肌细胞的凋亡、心肌细胞外基质各成分增多和堆积，心肌出现肥厚和重构（remodeling）。此外，CHF时还伴有神经内分泌方面和心肌肾上腺素β受体信号转导方面的变化。
心力衰竭的治疗目标，防止并逆转心室肥厚、减轻症状、提高病人生活质量、延长生存期、降低病死率、改善预后。据世界卫生组织的统计资料，心衰的发生率已达1.9%，两年病死率为37%，6年死亡率高达82%。在美国（慢性心衰病人超过300万）其治疗费用已超过恶性肿瘤治疗费用的总和。有关专家认为，对于心衰的高发人群（冠心病、高血压病、糖尿病、心肌炎、肥胖患者）来说，定期体检是明智之举。已被确诊为慢性心衰的患者，应主动配合医生采用新药进行规范化治疗。
“摘要”
抗慢性心功能不全药是一类能增强心肌收缩力或减轻心脏前、后负荷，增加心排血量的药物。根据其主要药理作用的不同，目前临床上应用的治疗CHF的药物分为：
1、正性肌力药。强心苷类（地高辛等）、β受体激动药（多巴酚丁胺）、磷酸二酯酶抑制药（米力农等）。
2、血管紧张素转换酶抑制药（卡托普利等）及血管紧张素 Ⅱ受体（AT1，）阻断药（如氯沙坦等）。3.利尿药氢氯噻嗪等。
4、血管扩张药钙通道阻滞药（硝苯地平等）、硝酸酯类（硝酸甘油等）、直接扩血管药（肼屈嗪等）、α1受体阻断药（哌唑嗪等）。
第一节 强心苷类
“作用与临床应用”
1、正性肌力作用。治疗量的强心苷在对人体其他组织器官无明显影响的情况下，能选择性地作用于心肌，与心肌膜上的强心苷受体，也就是Na+一K+一ATP酶结合，抑制该酶活性，引起心肌细胞内钠离子浓度一过性升高，Na+一K+交换受阻，Na+—Ca2+交换增加，使心肌细胞内Ca2+浓度升高。产生增强心肌收缩力作用，对功能不全的心脏作用更为显着。强心苷增强心肌收缩力伴有三个显着的特点，这是治疗心功能不全的主要药理基础。①增加心肌的能源与氧的供应：强心苷在增加心肌收缩力时加快心肌收缩速度，使收缩期缩短，舒张期相对延长。这有助于静脉淤血的回流、心脏获得较长时间的休息和充分的冠状动脉血液灌注，增加心肌的能源于氧的供应，改善心脏功能状态。②降低衰竭心脏的耗氧量：心肌耗氧量取决于心室容积、心率、心肌收缩力，心室容积尤为重要。心脏衰竭时，心室容积增大，加之代偿性心率加快，心肌耗氧量明显增加。使用强心苷后，心肌收缩力增强增加了耗氧量，但心肌收缩力增强后心脏射血增加，心腔内残存血量减少，心室容积缩小，室壁张力下降，心脏前负荷减轻，抵消或超过了因为心肌收缩力增强而增加的耗氧量，故总耗氧量不增加甚至减少。对正常人心脏无此作用。③增加衰竭心脏的排血量：强心苷可降低CHF病人交感神经张力，因而抵消其直接缩血管作用，使外周血管舒张，阻力下降，增加衰竭心脏的排血量。但对正常心脏心排血量并不增加。
2、负性频率作用对心功能不全患者有明显减慢心率作用，强心苷通过加强心肌收缩力，增加心排血量，使在CHF时增高的交感神经张力下降，迷走神经张力增高，心率减慢。心率减慢可降低心肌耗氧量，又因舒张期延长，使衰竭心脏得到充分休息，心脏做功减少，冠脉供血和静脉回流增加。3.对心肌电生理特性的影响治疗量时主要产生以下作用：（1）对自律性的影响：①降低窦房结自律性②提高浦肯野纤维自性。（2）对传导性的影响：通过增强迷走神经张力而阻滞房室结0相Ca2+内流，使房室传导减慢，房室结的传导性降低（即负性传导作用）。（3）对有效不应期的影响：①缩短心房肌有效不应期②缩短浦肯野纤维有效不应期。
4、对神经内分泌功能的影响强心苷对CHF时的神经内分泌异常有良好的调节作用，包括：①抑制交感神经活性，降低血浆肾素和去甲肾上腺素浓度。②增强迷走神经活性。③增加心房钠尿肽和内皮细胞松弛因子的分泌。
5、对肾脏的影响强心苷对CHF患者有明显的利尿作用，这是因其增加肾血流量和直接抑制肾小管细胞膜Na+—K+—ATP酶，减少肾小管对Na+的重吸收所致。
主要用于：
1、慢性心功能不全①对伴有心房纤颤伴室率过快的CHF者疗效最好。②对瓣膜病、先天性心脏病、高血压性心脏病等所致的CHF有较好疗效。③对缩窄性心包炎、严重二尖瓣狭窄等机械性阻塞的CHF，疗效很差甚至无效。
2、心房纤颤，强心苷在多数情况下并不能终止房颤，但可防止室率过快引起的循环障碍。强心苷是治疗心房纤颤伴室率过快的首选药物。
3、心房扑动强心苷是治疗心房扑动最常用的药物。
4、阵发性室上性心动过速，效差，已少用。
“分类及药物的体内过程特点”
强心苷类药物可分为三类，即慢效、中效及速效类。
1、地高辛。为最常用的中效类药物。口服吸收率50%～80%，个体差异大，血浆蛋白结合率约为25%，口服后1～2h开始发挥作用，3～6h作用达高峰，4～7h作用消失，半衰期33～36h。主要经肾排泄，肾功能不全时应慎用。
2、洋地黄毒苷。为慢效类药物。口服吸收率90%～lOO%，血浆蛋白结合率高达97%，口服后2～4h开始发挥作用，8～12h作用达高峰，约26%进入肝肠循环，半衰期5～7d，2～3w作用消失。主要在肝脏代谢，肝功能不全时应慎用。
3、毛花苷C（西地兰）。为最常用的速效类药物。静脉注射后，5～10min起效，l～2h作用达高峰，3～6d作用消失，半衰期33～36h。几乎全部以原形经肾排泄。
4、毒毛花苷K。为速效类药物。静脉注射后，5～15min起效，l～2h作用达高峰，l～4d作用消失，半衰期19h。几乎全部以原形经肾排泄。
“不良反应与用药观察”
强心苷类药物安全范围小，治疗量接近中毒量的60%，且个体差异大，缺乏中毒的早期诊断指标，临床应用中易发生中毒反应，应予注意。
1、毒性反应。（1）胃肠道反应：是最常见的早期中毒症状，主要有厌食、恶心、呕吐、腹泻等。需注意与强心苷用量不足、未能控制心力衰竭所致的胃肠淤血症状相鉴别。（2）神经系统反应：可有头痛、眩晕、疲乏、失眠、谵妄等，还可见视觉障碍，如黄视症、绿视症及视力模糊。强心苷中毒时黄视症、绿视症具有诊断价值，但少见。（3）心脏毒性反应：主要表现为原有心衰症状的加重和心律失常，这是最严重、最危险的反应。①快速型心律失常室性早搏最常见，而室性心动过速最为严重，一旦出现应立即停药抢救，以免发展为危及生命的室颤。②房室传导阻滞：各种程度的房室传导阻滞均可见。③窦性心动过缓：心率降至60/min以下应作为停药的指征之一。
2、中毒的防治。（1）预防：控制剂量，并依据病人症状调整剂量；②避免低血钾、低血镁、高血钙等均可诱发强心苷中毒；③警惕中毒先兆：一旦出现，立即停用强心苷。（2）治疗：①快速型心律失常：轻者口服钾盐，必要时静脉滴注钾盐，因细胞外K+可阻止强心苷与Na+一K+一ATP酶结合，阻止毒性发展；重者可用苯妥英钠，以阻止强心苷与Na+一K+一ATP酶结合而解毒，并能控制室性心律失常；也可用利多卡因解救室性心动过速及室颤。②缓慢型心律失常：用阿托品解救。③危及生命的致死性中毒：可应用地高辛抗体Fab片段，该抗体与强心苷有强大亲和力，可使强心苷脱离Na+—K+—ATP酶而解除毒性。
“注意事项”
1、剂量的个体化；2、禁钙补钾；3、亲自要求并看见病人将药物服用；4、心电图监测；5、尽量减少配伍用药；6、有条件者要测定血药浓度。
“制剂与用法”
洋地黄毒苷。片剂：0.1mg，0.05～0.2mg/次，极量0.4mg/次，1mg/d。
地高辛。片剂0.25mg，首剂0.25～0.75mg，以后，每6h一次0.25～0.5mg，洋地黄化后，改为维持量（0.25～0.5mg/d）。
毛花甘C。注射剂：0.4mg，静脉注射。片剂：0.5mg。
毒毛花苷K。注射剂：0.25mg，0.25mg/次，0.5～1mg/d。极量0.5mg/次，1mg/d，静脉注射。
1、传统给药方法。先达全效量，后改维持量。即先在短期内给予能充分发挥疗效的剂量，称为全效量，或称“洋地黄化”；然后逐日给予小剂量以补充每天从体内的消除量，维持疗效，称为维持量。全效量有缓给法和速给法，其中：①缓给法：适于轻症慢性病例，可于3～4天内给予全效量。通常用地高辛口服；②速给法：适用于急重病例、并近两周内用过强心苷类药物的患者，可在24h内给足全效量。可用毛花苷C（西地兰）或毒毛花苷K，一般多选用中效类地高辛口服每日0.125～0.5mg维持。
2、现代给药方法。对病情轻缓者，宜采用小剂量地高辛逐日恒量给药法，既可达到治疗目的，又可减少中毒的发生率。如地高辛每日给予0.25mg，经过4～5个半衰期（即6～7d），达到稳定血药浓度而产生治疗作用。
“师生互动”
1、分析讨论为什么慢性充血性心力衰竭不能用肾上腺素、异丙肾上腺素治疗，而要用强心苷类药物？
2、案例：女性患者，67岁，患慢性充血性心力衰竭，在治疗过程中出现恶心、头痛、头晕、黄视，查体心率46/min，二联律。应考虑为？如何处理？
3、案例：男性患者，58岁。以胸骨后疼痛和呼吸困难为主要症状收入病房。体检见：颈静脉怒张，下肢浮肿。X线检查显示：心脏显着增大，心胸比例为0.7.诊断：充血性心力衰竭。请给该病人开一治疗处方，并说明选药理由。
第二节 利尿药
利尿药早期通过排钠利尿，减少血容量和回心血量，减轻心脏前负荷；久用使血管壁中Na+减少，Na+一Ca2+交换减少，进而使血管平滑肌细胞中的Ca2+浓度降低血管硬度和收缩程度下降，外周血管张力下降，心脏后负荷减轻，从而使心衰症状减轻。
利尿药是治疗CHF的基本药物，氢氯噻嗪（hydrochlorothiazide）等适用于轻、中度心功能不全；严重心功能不全患者，尤其是急性左心功能不全可选用呋塞米等静脉注射。为避免久用引起低血钾，常将氢氯噻嗪等与螺内酯合用。
第三节 β受体阻滞药
美托洛尔（metoprolol）、卡维洛尔（carvedilol，卡维地洛）等。
心衰时，神经内分泌细胞因子系统的激活，在心衰早期是一种有益的代偿机制，但这种机制是把双刃剑，利弊皆有，长期的激活则产生有害的影响。研究发现血浆去甲肾上腺素水平越高，病人预后越差，长期超生理剂量的去甲肾上腺素对心肌、肾脏和外周血管的刺激及心肌重构是心衰进展造成死亡率增加的主要原因。
β受体阻滞药：①通过阻滞儿茶酚胺类递质（如去甲肾上腺素、肾上腺素等）分泌而降低交感神经活性；②通过减少肾素分泌而抑制RAAS，达到改善血流动力学、心肌重构和收缩、舒张，减慢心率、减少心肌耗氧量等效应。③阻滞β1受体，心率减慢，心肌耗氧量减少，改善心肌缺血和心室舒张功能。④向上调节心肌的β受体，恢复β受体信号传导功能。
β受体阻滞药治疗CHF时应遵循以下原则：①没有使用β受体阻滞药的禁忌症。②继续原有的抗CHF治疗。③从小剂量开始，缓慢递增。④合并使用其他抗CHF药。⑤不能用于抢救急性心衰，CHF症状加重时，剂量不能增加或应略减。
第四节 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药
一、肾素—血管紧张素—醛固酮系统（RAAS）抑制药
血管紧张素转换酶抑制药有卡托普利（captopril，开搏通）、依那普利（enalapril）等：血管紧张素 Ⅱ受体拮抗药有氯沙坦（losartan）、缬沙坦（valsartan）等，它们的作用、用途基本相似。
“作用与临床应用”
血管紧张素转换酶抑制剂是第一类被证明能降低慢性心衰患者死亡率的药物，是目前慢性心衰标准治疗中的首选药。作用机制为：1.抑制ACE活性，减少血管紧张素II（AngII）的生成，使小动脉、小静脉扩张，心脏前后负荷减轻，增加心排血量，改善淤血症状。2、AngII生成的减少，使醛固酮分泌减少，水、钠潴留减轻，减少回心血量，心脏前后负荷减轻，改善心功能。3、AngII生成的减少，可阻止和逆转心血管的病理性重构，改善心功能。4、抑制缓激肽降解，促进血管内皮细胞松弛因子（NO）释放和前列环素（PGI2）的生成，扩张血管、抗血小板粘附、聚集、抗血管增生和肥厚。临床适用于各种程度的CHF。
二、血管紧张素II受体阻滞药
氯沙坦（losartan）与ACEI比较具有以下特点：对AT1受体亲和力高、选择性高，并有高度特异性阻断作用。无ACE抑制作用，不影响缓激肽的降解。无咳嗽及血管神经性水肿等不良反应。直接在受体水平上阻断血管紧张素II的作用。
“制剂及用法”
卡托普利片剂：12.5mg从12.5mg开始，2～3/d开始，最大剂量为150mg/d。
氯沙坦片剂：25mg，50mg。25mg/次，2/d。
其他抗慢性充血性心力衰竭药非苷类正性肌力作用药由于可增加心力衰竭患者的死亡率，因此不宜作为常规治疗。
（一）β受体激动药。多巴酚丁胺（dobutamine）。多巴酚丁胺主要激动心脏1受体，产生明显的正性肌力作用，明显增强心肌收缩力，降低血管阻力，增加衰竭心脏的排血量。主要用于强心苷治疗效果不好的严重左心功能不全者。剂量过大可引起血压升高、心率加快，并因心肌耗氧量增加而诱发心律失常、心绞痛，因此应注意控制剂量。
“制剂及用法”
多巴酚丁胺。注射剂：20mg，250mg。250mg/d加入250ml或500ml5%葡萄糖溶液，静脉注射。
（二）磷酸二酯酶抑制药。米力农（milrinone）米力农能选择性抑制磷酸二酯酶III（PDE-III）而明显提高细胞内cAMP含量，增加心肌收缩力，扩张血管。仅供短期静脉给药治疗急性心力衰竭。
血管扩张药血管扩张药治疗CHF的作用机制：扩张容量血管，心脏前负荷降低，静脉系统淤血减轻。扩张阻力血管，心脏后负荷降低，改善动脉系统缺血。心脏前后负荷降低，可改善心脏泵血功能，延长病人存活时间。
1、扩张阻力血管：包括钙通道阻滞药（硝苯地平、氨氯地平等）、直接扩张血管药（肼屈嗪）及ACEI（卡托普利等）。用于心排血量明显减少，外周阻力高的CHF病人。
2、扩张容量血管：硝酸酯类（硝酸甘油等）。用于肺静脉淤血症状明显的CHF病人。
3、扩张阻力与容量血管（即所谓的均衡扩血管）：包括直接扩血管药（硝普钠）、α1受体阻滞药（哌唑嗪等）。用于心排血量低，有肺静脉高压、肺淤血的CHF病人。
第五节 药物治疗CHF的预期目标
长期以来以为CHF不能彻底治愈，也无法降低病死率，传统的CHF治疗目标仅限于缓解和消除症状、改善血流动力学变化。近年来随着人们逐渐对CHF的进展恶化是由于血流动力学和神经内分泌因素相互作用这一机制的认识，已将许多新型的药物不断用于临床治疗CHF，因而对CHF的治疗也提出了新的目标，心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状，提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的病死率和住院率。
“本章小结”
目前治疗慢性充血性心力衰竭的药物有：1.正性肌力药，非苷类正性肌力药。2、肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）抑制药。3、利尿药。4、血管扩张药。5、β受体阻滞药。强心苷类药物有以下特点：1、作用：①正性肌力作用。②负性频率作用。③对心肌电生理的影响。④对CHF患者有明显的利尿作用。2、临床主要用于：①各种原因导致的CHF。②心房颤动。③心房扑动。3、主要的毒性反应：①胃肠道反应。②神经系统反应。③心脏毒性反应。心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状，提高生活质量，更重要的是针对心肌重构的机制，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心衰的病死率和住院率。
陈燕
