“学习目标”
1、知道解热镇痛抗炎药的解热、镇痛、抗炎作用的特点及其与PG合成的关系；2、会根据常用药物的特点与疾病症状正确选择和合理使用相应药物；3、能够根据病人用药后出现的症状表现判断所发生不良反应的类型，并采取相应的防治措施。
“摘要”
解热镇痛抗炎药简称解热镇痛药，是一类具有解热、镇痛，大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物，又称为非甾体抗炎药。它们主要的共同的作用机制是通过抑制体内前列腺素合成酶—环氧酶的活性，减少前列腺素的合成而发挥作用。包括水杨酸类如阿司匹林、苯胺类如对乙酰氨基芬、吡唑酮类如保泰松、其他有机酸类如吲哚美辛等。吡唑酮类因不良反应较多且严重，已少用。
第一节 概述
解热镇痛抗炎药的化学结构虽不同，但它们都可抑制体内前列腺素（PG）的生物合成，所以药理作用相似。
一、解热作用及机制。在下丘脑体温调节中枢的调控下，通过对产热和散热两个过程的调节维持，人体正常体温一般保持在37.左右。当机体受到细菌、病毒等病原体及其毒素以及抗原抗体复合物等外热源的侵犯时，可刺激中性粒细胞产生并释放内热源，内热源进入中枢，刺激下丘脑使致热物质PG的合成和释放增多，使体温调定点提高至37.以上，此时产热增加，散热减少引起发热。解热镇痛药通过抑制PG合成酶（环加氧酶）的活性，减少PG的合成，使体温调定点恢复至37.机体的产热减少，散热增加，体温恢复正常。
二、镇痛作用及机制。当机体受到理化刺激或组织损伤、炎症时，局部会产生与释放缓激肽、组胺、5-羟色胺、PG等致炎、致痛物质，引起疼痛。其中PG既是一种致痛物质，更可使痛觉感受器对缓激肽等致痛物质的敏感性提高。解热镇痛药通过抑制PG的合成与释放，消除其致痛和痛觉增敏的双重效应而发挥镇痛作用。其镇痛作用部位主要在外周炎症部位，而非中枢，所以其镇痛作用较弱，只对临床常见的慢性钝痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉或关节痛、月经痛等有良好镇痛效果。但其长期使用不产生欣快感与成瘾性，不抑制呼吸，故临床广泛应用。
三、抗炎、抗风湿作用。解热镇痛药除苯胺类外，大多数还具有抗炎、抗风湿的作用，对缓解风湿性及类风湿性关节炎的症状有肯定疗效。机体在对抗炎性刺激过程中，组织会产生组胺、缓激肽、5-羟色胺、溶酶体以及前列腺素等许多致炎物质。其中前列腺素具有扩张血管、增加毛细血管通透性及痛觉增敏的作用，致炎症局部出现红、肿、热、痛等反应。解热镇痛药抗炎药通过抑制前列腺素的合成与释放，可以使炎症减轻。另外，在大剂量下还有保护溶酶体膜等多种作用。本类药对急性风湿性、类风湿性关节炎可缓解症状、减轻和延缓器质性损害的发生，但不能根治，也不能改变疾病的进程及肉芽增生、瘢痕形成。
第二节 常用的解热镇痛抗炎药
“相关知识链接”
心脑血管血栓性事件是高血压致残、致死的主要原因，百年老药阿司匹林可以有效预防。阿司匹林在控制血压、血脂、抗血小板的环节中，花费小、收益大，是防治心脑血管疾病的基石。在一级预防中有大规模的临床证据显示，阿司匹林在预防心脑血管疾病的程度上是排第一的，是最有效的，药效经济学效益最大。但是由于人们对于阿司匹林疗效等方面的认知不足，使得它在临床上的广泛使用情况不容乐观：心病患者阿司匹林应用不足、心肌梗死后患者阿司匹林应用不足、门诊冠心病患者阿司匹林使用率更低。还应扩大对于阿司匹林疗效的认知度，消除错误观念，改善阿司匹林应用不足的现状。
一、水杨酸类
水杨酸类药属甲酸类有机酸，主要包括阿司匹林和水杨酸，其中水杨酸因刺激性大，临床常用阿司匹林。
阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸
“体内过程”
口服易吸收，在体内经脂解酶分解为水杨酸，以水杨酸盐的形式存在。游离型水杨酸盐可迅速分布到全身组织，也可进入关节腔、脑脊液、乳汁，亦可通过胎盘进入胎儿体内。主要经肝代谢，由肾排泄。尿液PH值可影响水杨酸盐排泄，尿液呈碱性时，其排泄增加，尿液呈酸性时则相反，故阿司匹林中毒时可碱化尿液。
“作用与临床应用”
1、解热镇痛。阿司匹林解热镇痛作用较强，疗效迅速、肯定。常与其他药物配成复方制剂，用于感冒发热、头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛及月经痛等慢性钝痛。也用于癌症患者的轻度疼痛。
2、抗炎、抗风湿。阿司匹林大剂量应用时有较强的抗炎、抗风湿作用，可使患者关节红、肿、热、痛、活动障碍等症状在24～48h内明显或完全缓解。目前仍是风湿性和类风湿性关节炎对症治疗的首选药。
3、影响血栓形成。血小板中的前列腺素合成酶对阿司匹林较为敏感，小剂量的阿司匹林即可对其产生强大的、不可逆的抑制作用，从而减少血小板中血栓素A2（TXA2—可促使血小板聚集，形成血栓）的生成，发挥抑制血小板聚集，防止血栓形成的作用。较大剂量时，阿司匹林则可抑制血管壁中前列腺素合成酶（其作用可逆而易恢复）的活性，使前列环素（PGI2—TXA2的生理拮抗剂）的合成减少，从而显示出促进血栓形成的作用。临床采用小剂量（75～150mg/d）防止血栓形成，用于防治缺血性心脏病等心脑血管疾病。也可用于血管成形术及旁路移植术。
4、其他。可用于治疗胆道蛔虫病。大剂量还可用于治疗痛风。粉末外用可治足癣。
“不良反应与用药观察”
1、最为常见。药物呈酸性，可直接刺激胃肠粘膜，引起上腹不适、恶心、呕吐。高浓度时还可刺激延髓催吐化学感应区（CTZ）而导致恶心、呕吐、食欲不振等。大剂量可引起消化性溃疡甚至出血。饭后服药、与止酸药同服或服用肠溶片可减轻或避免以上反应。另外，合用PGE1的衍生物米索前列醇可减少溃疡的发生率。
2、凝血障碍。一般剂量即可抑制血小板聚集，使出血时间延长。大剂量或长期服用，阿司匹林还可以抑制凝血酶原的形成，引起凝血障碍，加重出血倾向，可用维生素K预防。
3、水杨酸反应。阿司匹林剂量过大（5g/d）时，可出现头痛、恶心、呕吐、眩晕、耳鸣、听力下降、视力减退，严重者可出现过度呼吸、高热、脱水、酸碱平衡失调，甚至精神失常等症状，总称为水杨酸反应，是水杨酸类中毒的表现。严重中毒者应立即停药，并静脉滴入碳酸氢钠以加速水杨酸盐的排泄。
4、过敏反应。少数患者可出现荨麻疹、血管神经性水肿甚至过敏性休克。某些哮喘患者服药后可诱发哮喘，称“阿司匹林哮喘”，肾上腺素治疗无效，可用抗组胺药和糖皮质激素治疗。
5、瑞夷综合征（Reye，ssyndrome）。患病毒性感染疾病如流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等的儿童服用阿司匹林后有发生瑞夷综合征的危险，以肝衰竭合并脑病为突出表现，虽少见，但预后恶劣，可致死。
6、对肾脏的影响。少数人，特别是老年人，伴有心、肝、肾功能损害的患者，用药后可引起水肿、少尿等症状。
用药后注意观察病人的凝血状况，注意观察病人眩晕、耳鸣、听力下降、视力减退等水杨酸中毒的早期症状及过敏症状。
“注意事项”
1、注意提醒病人服药时间与服药方法。
2、注意提醒病人服药期间不能饮酒，以免引起或加重溃疡。
3、有严重肝病、有出血倾向的疾病如消化道溃疡、维生素K缺乏、血小板缺乏、血友病等的患者以及孕妇、产妇、哮喘、鼻息肉、慢性荨麻疹等患者禁用阿司匹林。肾功能不良者慎用。手术前一周应停药。
4、病毒性感染伴发热的患儿应避免使用阿司匹林退热，可用对乙酰氨基酚代替。
“制剂与用法”
阿司匹林片剂：0.05g、0.1g、0.3g、0.5g。肠溶片剂：0.3g。解热镇痛：0.3～0.6g/次，3次/天，饭后服。抗风湿：0.6～0.9g/次，3～4次/天，症状控制后逐渐减量。预防血栓：75～150mg/次，1次/天，晚饭后服药。
二、苯胺类苯胺类常用药物为对乙酰氨基酚，其是非那西丁的体内代谢产物，非那西丁毒性因较大而被对乙酰氨基酚所取代。
对乙酰氨基酚（Paracetamol）又名扑热息痛
“体内过程”
对乙酰氨基酚口服易吸收，约95%在肝内与葡萄糖醛酸或硫酸结合而失活，约5%进一步转化为对肝脏有毒性的羟化物。
“作用与临床应用”
本药抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素（PG）合成的作用强度与阿司匹林相似，而抑制外周前列腺素（PG）合成的作用很弱，因此其解热作用较强，镇痛作用较弱，几乎无抗炎、抗风湿的作用。临床主要用于感冒发热及头痛、牙痛、神经痛、偏头痛等慢性钝痛。由于本药对胃无刺激，不引起胃粘膜损伤、出血，故特别适用于不能用阿司匹林的消化性溃疡患者或对阿司匹林过敏者。
“不良反应与用药观察”
治疗量不良反应少，有恶心、呕吐，但较轻。偶见过敏性皮疹，大剂量或长期应用可致肝、肾损害。剂量过大可致急性中毒，表现为持续性恶心、呕吐、厌食、腹痛，可致肝坏死，甚至死亡。中毒抢救除洗胃外，可用乙酰半胱氨酸解毒。
长期或大剂量用药过程中注意观察病人的胃肠反应情况，排尿情况等。
“注意事项”
注意不可过量使用，肝、肾功能不全者慎用。
“制剂与用法”
对乙酰氨基酚。片剂：0.1g、0.3g、0.5g。0.3～0.6g/次，3次/天。
三、吡唑酮类安乃近（Metamizole Sodium）又名诺瓦尔精。
“作用与临床应用”
本药解热镇痛及抗炎抗风湿作用较强，显效快，尤以解热作用最为突出。但由于其不良反应多且严重现已少用，临床仅应用其10%～20%的溶液滴鼻，用于小儿退热，疗效肯定。
“不良反应”
不良反应多且严重，少数人甚至发生剥脱性皮炎、粒细胞减少、血小板减少性紫癜、再生障碍性贫血及过敏性休克，甚至死亡。
“注意事项”
应严格控制剂量及使用时间，不宜长期使用。
“制剂与用法”
安乃近滴鼻剂：10%～20%溶液。每次每侧鼻孔1～2滴。
四、其他抗炎有机酸类
吲哚美辛（Indometacin）又名消炎痛。
“体内过程”
口服吸收迅速而完全，但食物可延缓其吸收，生物利用度高。经肝代谢，由尿液、胆汁及粪便排泄。
“作用与临床应用”
吲哚美辛是最强的PG合成酶抑制药之一。解热、镇痛作用较快而强，与阿司匹林相当，抗炎、抗风湿作用显着，比阿司匹林强10～40倍。因不良反应多，一般不用于解热、镇痛，主要作为对水杨酸类不能耐受或疗效不好时的替代药。临床主要用于急性风湿性、类风湿性关节炎，强直性脊柱炎，骨关节炎及各种恶性肿瘤引起的发热或其他不易控制的发热。还有用于胆绞痛、肾绞痛、偏头痛等。
“不良反应与用药观察”
不良反应较多且重，约有20%的患者因不能耐受而终止用药。主要有：①食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、诱发与加重消化性溃疡和急性胰腺炎。②头痛、眩晕，精神抑郁、幻觉、精神错乱等。③抑制、损害造血系统功能，引起粒细胞减少、血小板减少以及再生障碍性贫血。④过敏反应如皮疹，严重者可诱发哮喘。与阿司匹林有交叉过敏反应。⑤对肝功能也有影响。
用药过程中注意观察病人的中枢神经系统症状及皮肤过敏反应症状。
“注意事项”
1、掌握好剂量，不宜过大。
2、饭时或饭后立即服用，以减少胃肠道刺激。
3、晚间服用可减轻副作用，还有利于改善睡眠。
4、溃疡病、胰腺炎、机械操作人员、精神失常、癫痫、帕金森病、骨髓造血功能不良、血小板低下、哮喘患者以及孕妇、哺乳妇、儿童禁用。肾功能不良及老年病人慎用。
“制剂与用法”
吲哚美辛。肠溶片（胶囊）剂：25mg。25mg/次，2～3次/天，餐中服。
布洛芬（Ibuprofen）。布洛芬是第一个应用于临床的丙酸类的非甾体抗炎药。同类药还有萘普生、酮洛芬等，临床也较为常用。
“作用与临床应用”
布洛芬解热、镇痛作用与阿司匹林相似，可用于一般解热镇痛。抗炎、抗风湿作用也与阿司匹林相当，但滑膜腔浓度比较高。由于其胃肠道反应比阿司匹林轻，患者易于耐受，可长期服用。临床主要用于不能耐受阿司匹林的风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎，也用于一般的发热、头痛、神经痛、软组织损伤、腰背痛、痛经、痛风等。
“不良反应与用药观察”
有轻度的消化道反应，偶可致胃溃疡、出血。偶有皮疹、视力模糊及中毒性弱视。用药过程中注意观察病人的视力情况。
“注意事项”
1、与食物或牛奶同服，以减少消化道反应。
2、长期服用者应注意胃肠出血。
3、出现视力障碍时应立即停药。
“制剂与用法”
布洛芬。片（胶囊）剂：0.1g、0.2g。镇痛：0.2～0.4g/次，3次/天；抗炎：0.4～0.8g/次，3次/天，餐中服。缓释剂：0.3g。0.3g/次，2次/天。
萘普生和酮洛芬的作用、临床应用及不良反应均与布洛芬相似，其中萘普生的t1/2较长。
双氯芬酸（Diclofenac）
“作用与临床应用”
双氯芬酸为邻氨基苯乙酸（灭酸）类衍生物，通过抑制环氧酶的活性而发挥解热、镇痛，抗炎、抗风湿的作用。其中抗炎、抗风湿作用强，比吲哚美辛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍，而且个体差小。临床主要用于风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、手术后疼痛、痛经等。
“不良反应”
不良反应主要为胃肠道刺激，严重可引起出血及溃疡穿孔，偶可致溶血性贫血及骨髓抑制，还可引起转氨酶升高、水肿以及皮疹等。
“注意事项”
1、饭时服药或与牛奶同服以减少胃肠道刺激。
2、连续用药不宜超过1周。
3、孕妇及哺乳期妇女不宜使用。
“制剂与用法”
双氯芬酸。肠溶片剂：25mg。25mg/次，3次/天，口服。粉针剂：75mg。75mg/次，1次/天，深臀部肌注。
第三节 解热镇痛药的复方配伍与正确使用
一、解热镇痛药的复方配伍
为了增强疗效，减少不良反应，解热镇痛药常与同类药物或其它药物如咖啡因、巴比妥类、抗组胺药、右美沙芬、人工牛黄、伪麻黄碱、金刚烷胺等配伍，制成复方制剂。配伍依据为：①咖啡因可收缩脑小动脉，增强解热镇痛药的止头痛的作用。②巴比妥类能增强解热镇痛药的镇痛作用并对抗咖啡因引起的失眠等。③抗组胺药如氯苯那敏、苯海拉明等，可收缩鼻粘膜血管以缓解感冒时的鼻塞流涕以及利用其中枢抑制作用促进睡眠。④右美沙芬可缓解感冒所伴有的咳嗽症状。⑤人工牛黄发挥清热解毒的作用。⑥伪麻黄碱具有选择性收缩上呼吸道毛细血管，消除鼻咽部粘膜充血，减轻鼻塞症状。⑦金刚烷胺可发挥抗病毒作用。但据长期的临床观察证明，本类药物联合应用并不能达到增强疗效的目的，反而互相影响疗效，增加不良反应，现已很少应用。
二、解热镇痛药的正确使用
发热、疼痛、炎症是由感染、免疫等多种因素引起的临床症状，是机体对各种病理性刺激的一种防御性反应，但同时也引起机体组织损伤和生理功能紊乱以及给患者带来痛苦。因此，在进行对因治疗的同时合理使用解热镇痛药也是非常必要的。但在使用过程中应注意以下事项。
1、发热是机体受到刺激时的一种防御性反应，而且不同的热型也是诊断疾病的重要依据，故一般的发热不必急于退热。但体温过高或持久发热可过度消耗体力，引起头痛、失眠、谵妄、惊厥、昏迷，严重者可危及生命。此时及时应用解热药可缓解症状，挽救生命。
2、疼痛的部位和性质往往也是疾病诊断的重要依据，因此，对于疼痛症状不能首先使用镇痛药，而应在明确疼痛原因后再采用药物止痛，否则，容易掩盖病情，延误诊治。另外，应用解热镇痛药止痛时，宜小剂量多次给药。大剂量给药只能是延长止痛时间，增加不良反应，并不能增加止痛效果。
3、解热镇痛药属于对症治疗药，只能改善症状，并不能消除病因，所以在应用时应注意配合病因治疗，达到彻底治疗的目的，否则会出现症状（如发热、疼痛）的反复发作。
4、本类药作为前列腺素合成酶抑制剂联合应用时在作用部位可发生竞争，互相影响疗效，增加不良反应，所以本类药不宜联合使用。当使用一种药物无效或因不能耐受其不良反应时，可换用另一种药物，不可采取两药联用。
5、除用于风湿性疾病外，本类药物不宜长期使用（不宜超过1周）。
6、本类药物多数会引起过敏反应，并可发生交叉过敏反应，所以使用前应详细询问服药史、疾病史以及过敏史。过敏性哮喘患者应避免使用。
7、为了减少胃肠道反应，应在饭时或饭后服药，或与牛奶同服。
8、本类药物中许多可引起眩晕、嗜睡及视力模糊，故机动车驾驶员、机械操作员及高空作业人员服用时应加以注意。
9、含非那西丁的制剂，久用可致肾乳头坏死，甚至可能引起肾盂癌，而且可致依赖性，而有的患者服用含氨基比林的制剂后出现粒细胞缺乏、严重的过敏反应等不良后果，故含氨基比林、非那西丁等成分的复方制剂应尽量少用，否则可因滥用而导致死亡。
10、长期使用本类药物，应注意监测血象及肝肾功能的变化情况。
11、年老体弱者及婴幼儿使用本类药物解热时，须注意防止因出汗过多而导致虚脱。
12、小儿可选用较为安全的阿司匹林、对乙酰氨基酚、萘普生等，不宜选用含咖啡因的制剂，以防止发生惊厥。急性高热时可用安乃近滴鼻，但须慎重。
“附”
抗痛风药痛风是由于体内嘌呤碱代谢紊乱，导致血中尿酸含量升高，尿酸钠盐结晶沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，引起关节炎、疼痛、尿路结石及肾疾病。尤其当急性发作时，大量尿酸盐微结晶沉积于关节而引起局部粒细胞浸润及炎症反应，若未及时治疗可发展为慢性痛风性关节炎、肾病变等。
抗痛风药通过抑制尿酸合成或促进尿酸排泄，以降低血中尿酸含量，从而减少尿酸在关节及肾脏的沉积，达到治疗目的。常用药物有秋水仙碱、别嘌醇、丙磺舒等以及主要发挥缓解症状作用的一些解热镇痛药。
（一）抑制尿酸合成药
别嘌醇（Allopurinol）又名别嘌呤醇在体内，次黄漂呤核苷酸与黄嘌呤核苷酸可被黄嘌呤氧化酶催化生成嘌呤核苷酸，而嘌呤核苷酸经分解代谢可生成尿酸。别嘌醇与次黄嘌呤结构类似，可与次黄嘌呤和黄嘌呤竞争黄嘌呤氧化酶，抑制黄嘌呤氧化酶的活性，使嘌呤核苷酸的从头合成受到抑制，从而使尿酸的生成减少。临床用于治疗慢性高尿酸血症以及预防噻嗪类利尿药，肿瘤化疗、放疗等引起的高尿酸血症。不良反应少，偶见皮疹、胃肠道反应、转氨酶升高、白细胞减少等，应定期检查肝功能和血常规。
“制剂与用法”
（二）促进尿酸排泄药
丙磺舒（Probenecid）。丙磺舒脂溶性高，容易被重吸收，通过竞争性抑制肾小管对尿酸的重吸收，增加尿酸的排泄而发挥抗痛风的作用。因其没有镇痛及抗炎作用，故不适于急性痛风，只可用于治疗慢性痛风，是目前比较安全而有效的治疗慢性痛风的药物。不良反应有轻度胃肠道反应与过敏反应如皮疹、药热等。为防止尿酸盐在泌尿道沉积形成结晶，应加服碳酸氢钠以碱化尿液，并大量饮水。
（三）抑制痛风炎症药
秋水仙碱（Colchicine）。秋水仙碱通过抑制急性痛风发作时的粒细胞浸润，对急性痛风性关节炎有选择性抗炎、镇痛作用，用药后数小时可使关节的红、肿、热、痛等症状消退。但其并没有抑制尿酸生成或促进尿酸排泄的作用，而且对一般性疼痛及其他类型关节炎亦无作用。不良反应较多，主要有胃肠道反应如恶心、呕吐、腹泻，中毒时则出现水样腹泻及血性腹泻、脱水甚至休克。对肾和骨髓也有损害作用。
“师生互动”
讨论：
1、解热镇痛药与氯丙嗪对体温调节的影响有何不同？
2、解热镇痛药与中枢性镇痛药相比较各有何优缺点？
“本章小结”
解热镇痛抗炎药通过抑制前列腺素合成酶的活性而具有共同的作用：解热、镇痛作用，大多数还有抗炎抗风湿作用。百年老药阿司匹林是本类最具代表性的药物，除具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿的共同作用外，还具有抗血小板聚集，防止血栓形成的作用为其特点。长期服用会导致较多不良反应，应予以注意，其它药物的不良反应类型与阿司匹林相似，但轻重不同，可根据病人的耐受情况适当选择。本类药物很多情况下以复方制剂形式如各种感冒药被广泛使用。
周前
