“学习目标”
1、知道苯二氮卓类镇静催眠药的常用药物及各药的特点；2、会根据药物的特点和患者不同病情正确使用镇静催眠类药；3、能够根据病人用药后的表现，判断药物的疗效及不良反应，并对不良反应尤其是中毒给予正确及时的处理。
“相关知识链接”
世界睡眠日
国际精神卫生组织于2001年将每年的3月21日定为“世界睡眠日”。人一生中有三分之一的时间是在睡眠中度过，五天不睡眠人就会死去，可见睡眠是人的生理需要。睡眠作为生命所必须的过程，是机体复原、整合和巩固记忆的重要环节，是健康不可缺少的组成部分。大多数人每晚睡眠时间为7-8小时。失眠通常指入睡困难或维持睡眠障碍（易醒、早醒和再入睡困难），导致睡眠时间减少或质量下降不能满足个体需要，明显影响日间社会功能和生活质量。随着社会的发展，生活节奏的加快，失眠症的发生率有上升趋势……中华医学会的调查资料显示，我国睡眠障碍患病率达42.7%，约有3亿中年人患有睡眠障碍，睡眠不良者竟高达5亿人，其中3亿以上生活在城市。失眠已经成为一个影响现代人健康的重要问题，它不仅影响人的情绪，甚至能影响人的免疫系统，更重要的是，失眠往往是身体潜在某种疾病的外在表现形式之一。睡眠不好可以诱发多种疾病，如心脑血管病、肿瘤、呼吸系统疾病、糖尿病等。在生理学上将睡眠分为两个时相，一个是慢波睡眠时相（慢动眼睡眠时相，SEMS），持续时间80～120分钟，与生长和体力恢复有关，夜惊或夜游症多发生在此相中。另一个是快波睡眠时相（快动眼睡眠时相，REMS），持续时间20～30分钟，此相与精力恢复有关，梦境多在此相发生。心绞痛、哮喘亦多发生在此相。这二相睡眠在每晚有5～7次的交替过程。用巴比妥类药物可明显缩短快波睡眠时相，停药后可使快波睡眠时相反跳延长，造成病人停药困难，易产生依赖性。而地西泮对快波睡眠时相影响小，停药后较少引起反跳现象。60年代以来，苯二氮卓类药物，如：利眠宁、安定、阿普唑仑等相继问世，它们引起的心理依赖是严重的。不少人靠药物维持白天的心情平定和夜间的睡眠，停药后便显得焦虑难熬，惶恐不安，服药剂量也逐渐增加，有人对苯二氮卓药的使用进行回顾，发现从开始服药到药物依赖的时间最短为3个月，三唑仑产生依赖的最小剂量0.5mg/天。苯二氮卓类药也能产生躯体依赖，安定（80-100mg/d）、利眠宁（300—600mg/d）数月后都产生躯体依赖性，停药时引起抑郁、激动、不眠、厌食、恶心、癫痫大发作等。因此，在应用本类药物时一定要控制剂量与治疗长度，防止依赖性的发生。
“摘要”
镇静催眠药通过抑制中枢神经系统，缓解过度兴奋和引起近似生理睡眠的药物。分为苯二氮卓类、巴比妥类及其他类。以地西泮为代表的苯二氮卓类有抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥抗癫痫、肌肉松弛等作用。因其疗效好，不良反应轻，安全范围大，现已基本取代了巴比妥类等传统的镇静催眠药，广泛应用于临床。主要不良反应有宿醉现象，过量可致急性中毒，静脉注射过快引起呼吸及循环抑制，长期应用可产生耐受成瘾，但发生率较巴比妥类低，症状也较轻。目前苯巴比妥和戊巴比妥多用于控制癫痫持续状态；硫喷妥用于小手术时作静脉麻醉。
镇静催眠药（sedatives-
hypnotics）是一类通过抑制中枢神经系统，能缓和激动，消除躁动，恢复安静情绪的药物称镇静药（sedatives）。能促进和维持近似生理睡眠的药物称催眠药（hypnotics）。但同一药物，在较小剂量时起镇静作用，在较大剂量时则起催眠作用。可见，镇静药和催眠药之间有明显的量变和质变的关系，因此统称为镇静催眠药。主要分为苯二氮卓类、巴比妥类及其他三类。
第一节 苯二氮卓类
苯二氮卓类（Benzo diazepines）是20世纪50年代末和60年代初发现的，其初型为利服宁和安定，以后又发现很多衍生物，多为1，4-苯并二氮卓的衍生物，虽然它们结构相似，但各药抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、肌肉松弛和安定作用则各有侧重。由于苯二氮卓类有较好的抗焦虑和镇静催眠作用，即使很大剂量也不易引起麻醉作用，安全范围大，目前几已取代了巴比妥类等传统镇静催眠药广泛应用于临床。苯二氮卓类药物作用机制是增强中枢γ-氨基丁酸（GABA）能神经的传递功能和突触抑制效应；增强GABA与GABAA受体的结合，使Cl-通道开放频率增加，Cl-内流增多，引起神经细胞膜超极化，产生中枢抑制作用。根据半衰期不同可分为3类。
1、长效类（t1/2≥30h）：地西泮（Diazepam）、氟西泮（Flurazepam）等。
2、中效类（t1/25-30h）：氯氮卓（Chlordiazepoxide，利眠宁）、硝西泮（nitrazepam，硝基安定）、奥沙西泮（Oxazepam，去甲羟基安定）等3.短效类（t1/2＜5h）：三唑仑（Triazolam，甲基三唑氯安定）、扎来普隆（Zaleplon）、佐匹克隆（Zopiclone）等地西泮（diazepam；安定）。
“作用与临床应用”
1、抗焦虑。小于镇静剂量的地西泮对多种原因引起的焦虑状态或焦虑症均有良好的对抗作用。能使病人紧张、忧虑、恐惧、激动和烦躁等症状得到明显改善。其抗焦虑作用机制与选择性抑制大脑边缘系统的功能有关。临床为治疗焦虑症的首选药，亦可治疗疾病引起的焦虑状态和神经官能症等。
2、镇静催眠。治疗量的地西泮可产生明显的镇静催眠作用。可缩短睡眠诱导时间，延长睡眠持续时间及提高睡眠质量。对快动眼睡眠时相影响小、醒后能产生暂时性记忆缺失。但不引起全身麻醉，停药后反跳现象较轻，安全范围大，为目前最常用的催眠药，可用于各种原因的失眠，特别对夜间易觉醒及早醒者疗效较好。麻醉前给药，以减少病人对手术的恐惧感及麻醉药用量而增加其安全性，可使患者对术中的不良刺激在术后不复记忆。也可用于内镜检查前或心脏电击复律前给药。治疗室性心律失常（静脉注射10～20mg），约2分钟后即使室性异位搏动和颤动恢复为窦性心律。
3、抗惊厥抗癫痫。大于催眠剂量的地西泮有较强的抗惊厥作用，能迅速终止惊厥发作，用于辅助治疗破伤风、子痫、小儿高热惊厥和药物中毒性惊厥。与其他抗癫痫药合用，治疗癫痫小发作和大发作，静脉注射是治疗癫痫持续状态的首选药物，其机制是抑制癫痫病灶异常放电的扩散。
4、中枢性肌肉松弛作用。较大剂量时地西泮可抑制脊髓多突触反射和抑制中间神经元的传递过程。对动物去大脑僵直有明显的肌肉松弛作用，也可缓解人类大脑损伤所致的肌肉僵直。可松弛脑血管意外、脊髓损伤等中枢神经病变引起的肌肉僵直，也可用于腰肌劳损等引起的肌肉痉挛。
“不良反应与用药观察”
1、中枢神经反应。治疗量连续用药可出现头昏、乏力、嗜睡等宿醉现象。大剂量偶有共济失调、皮疹、白细胞减少等。过量可致急性中毒，出现运动功能失调、肌无力、言语不清，昏迷等。但安全范围大，发生严重后果者少。与其他中枢抑制药、吗啡、乙醇等合用可显着增强其毒性。
2、耐受性和成瘾性。地西泮长期应用可产生耐受性，需增加剂量才能维持疗效。久用可成瘾，突然停药出现反跳现象和戒断症状。表现为激动、焦虑、失眠、噩梦、震颤，甚至惊厥，但发生率较巴比妥类低，症状也较轻。近年报道苯二氮卓类连续应用，引起明显依赖性而发生停药困难，应予警惕。
3、呼吸及循环抑制。地西泮静脉注射速度过快可引起心血管和呼吸抑制。静脉注射时，应稀释后缓慢静脉推注。当出现血压下降、呼吸抑制时，除立即对症处理外，可选用苯二氮卓受体拮抗药氟马西尼（flumazenil）解救。
“注意事项”
1、地西泮肌内注射吸收慢而不规则，一般不用。其半衰期长，连续用药应注意其蓄积作用。可透过胎盘屏障和随乳汁分泌，有致畸作用，妊娠早期和哺乳期妇女禁用。
2、重症肌无力、青光眼（可使眼压升高）、严重肝肾功能障碍者禁用。老人、小儿和严重抑郁症者慎用。可导致睡眠中低血氧症阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，有此睡眠障碍者禁用；用药期间应禁酒。对从事机械、驾车人员在工作时间禁用。
3、为避免耐受性和成瘾性的产生，可采用小剂量短程给药或间歇用药。连续用药不要超过2～3周，以免发生戒断症状。
氯氮卓（Chlordiazepoxide；利眠宁）。
1、氯氮卓有抗焦虑、镇静催眠、肌肉松弛、抗惊厥作用，但较地西泮弱。常用于治疗焦虑性和神经官能症、癔病、神经衰弱病人的失眠及情绪烦躁、高血压头痛等。
2、用于酒精中毒及破伤风和各种脑膜炎所致的惊厥。
3、与抗癫痫药合用，可抑制癫痫大发作，对小发作也有效。常见的不良反应有嗜睡，大剂量时可发生共济失调及尿闭等，偶见中毒性肝炎及粒细胞减少症，肝肾功能减退者慎用。
硝西泮（nitrazepam，硝基安定）。其作用用途与地西泮相似，但催眠和抗癫痫作用较强。主要用于各种失眠症，亦可治疗癫痫，尤其对阵挛性发作效果较好。不良反应可见嗜睡、共济失调，连续应用有蓄积作用。
三唑仑（triazolam）。三唑仑为一强力短效催眠药，不易在体内蓄积。镇静、催眠和肌肉松弛作用强于地西泮。作用机制与地西泮相似，与地西泮相比，其催睡作用强45倍、肌松作用强30倍、安定作用强10倍。主要治疗各型失眠症，特别适用于入睡困难者，也可用于焦虑状态及神经紧张等。不良反应较少，可见困倦、头晕、头痛、皮疹等。
扎来普隆（Zaleplon）。扎来普隆是2005年上市的一种新型苯二氮卓类安眠药物，但与近几年已上市的同类药物比较，其特点是：
（1）选择性作用于苯二氮卓ω1受体，其选择性较高，因此无其它苯二氮卓受体兴奋所产生的不良反应。
（2）血浆半衰期较短，诱导睡眠后很快被代谢，至清晨已几乎全部排出。在常用剂量下可减少睡眠潜伏期和睡眠效率，不明显损害识别或运动技能，对记忆和精神运动功能影响甚微。过量使用可出现过度睡眠或类似昏迷睡眠。
（3）明显缩短慢波睡眠时间，而不影响快波睡眠时间，这样停药后，快波睡眠时间不会代偿性延长，不会产生多梦等，也就不会产生依赖性。
（4）较少引起骨骼肌松驰和大脑行为等方面的改变。
（5）与酒精不产生相互作用，也不会产生耐受性，这与本品不经肝脏P450代谢有关（不存在肝药酶的诱导问题）。
因此，国外学者认为，本类药物的诞生，是镇静催眠药物研究和失眠症治疗的一次革命。扎来普隆是一种安全的催眠剂，在美国被列入二类精神药的管理。本品适用于抗焦虑，镇静催眠和抗惊厥。对于入睡困难的失眠症，可在睡前或上床后感觉难以入睡时服用，一般不会对日间工作和生活造成不良影响。
佐匹克隆（Zopiclone）。佐匹克隆选择性作用于苯二氮卓ω1受体，为速效催眠药，能延长睡眠时间，提高睡眠质量，减少夜间觉醒和早醒次数。本品的特点为次晨残余作用低。适用于各种原因引起的失眠症，包括时差、工作导致的失眠及手术前焦虑导致的失眠等。
本品不推荐用于孕妇及哺乳期妇女；肌无力症患者，需在医学监护下使用本品；服用本品时，应避免饮酒；肝脏功能不全者需适量。对本品过敏者、呼吸代偿机能不全者、婴幼儿禁用。
“制剂与用法”
地西泮。注射剂：10mg/2ml。癫痫持续状态：5～20mg/次，以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液稀释为小于80μg/ml的溶液，临用前配制，缓慢静脉注射。片剂：2.5mg；5mg。抗焦虑、镇静：2.5～5mg/次，3/d。催眠：5～10mg/次，睡前服。
氯氮卓。注射剂：每支50mg；100mg。肌注或静注：成人每次25～50mg，必要时2小时再重复1次，适用于神志昏迷的抽搐病人。儿童抗惊厥每日每千克体重3～5mg，分4次给予。片剂：5mg；10mg。抗焦虑、镇静：5～10mg/次，3/d。年老体衰者应减量。催眠：10～20mg/次，睡前服，严重者可同时服用小剂量其他催眠药。
氟西泮。胶囊剂：15mg；30mg。催眠：15～30mg/次，睡前服。
硝西泮。片剂：5mg。催眠：5～10mg/次，睡前服。抗癫痫：5～15mg/d，3/d，极量：200mg/d。
奥沙西泮。片剂：15mg；30mg。15～30mg/次，2～3/d。
阿普唑仑。片剂：0.4mg。焦虑症：0.4mg/次，3/d，连用4周。抑郁症：0.8～1.2mg/d，最多不超过4mg，3/d。失眠：0.4～0.8mg/次，睡前服。抗癫痫大、小发作：0.4～1.6mg/d，2～3/d。
艾司唑仑。片剂：1mg；2mg。镇静：1～2mg/次，2～3/d。催眠：2～4mg/次，睡前服。抗癫痫：2～4mg/次，3/d。
三唑仑。片剂：0.25mg；0.5mg。催眠：0.25～0.5mg/次，睡前服。
佐匹克隆。片剂：每片7.5mg。催眠：7.5mg（1片），睡前服用。老年人开始治疗时，每次3.75mg（半片）睡前用。肝脏功能不全者：每次3.75mg睡前服用。
扎来普隆。片剂：5mg。催眠：5～10mg/次，睡前服。
“师生互动”
课件展示：失眠患者。
问题：
1、你知道“世界睡眠日”吗？睡眠对人有多重要？
2、对早醒与入睡困难的患者各选用何药治疗？为什么？
3、如何预防本类药的耐受性和成瘾性？
4、在那些情况下不宜应用此类药物？
第二节 巴比妥类
巴比妥类（Barbiturates）为巴比妥酸的衍生物。其生效的快慢与药物的脂溶性呈正比。取代基长而有分支（如异戊巴比妥）或双键（如司可巴比妥），则作用强而短；以苯环取代（如苯巴比妥）则有较强的抗癫痫、抗惊厥作用；C2位的O被S取代（如硫喷妥），则脂溶性增高，静脉注射可立即生效，但维持时间很短。根据作用持续时间可分为4类：
长效类：如苯巴比妥（Phenobarbital）等中效类：如异戊巴比妥（Amobarbital）等短效类：如司可巴比妥（Secobarbital）等超短效类：如硫喷妥（Thiopental）等。
“作用与临床应用”
巴比妥类对中枢神经系统的抑制作用随剂量的增加，相继出现镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。10倍的催眠量时则可抑制呼吸，可因呼吸麻痹而死亡。巴比妥类作用机制主要是通过选择性阻断脑干网状结构上行激活系统，增强GABA介导的Cl-内流，延长氯通道开放时间而增加Cl-内流，引起细胞膜超极化。此类药物需用至镇静剂量时才显示抗焦虑作用，安全性较苯二氮卓类差，可明显缩短快动眼睡眠时相，突然停药易发生反跳现象，依赖性及成瘾性较大，现少用于镇静和催眠，现只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。
“不良反应与用药观察”
1、后遗作用。服用催眠剂量后，次晨可出现眩晕和困倦，精细运动不协调。
2、耐受性和成瘾性。久用可引起习惯性，突然停药易发生反跳现象。此时，快动眼睡眠时间延长，多梦，迫使病人继续用药而成瘾，一旦停药，表现出激动、失眠、焦虑，甚至惊厥等明显的戒断症状。
3、急性中毒。用量过大或静脉注射速度过快可出现昏睡、呼吸抑制、血压下降、各种反射消失等急性中毒症状。常因呼吸衰竭而死亡。应立即抢救，首先是清除毒物，包括洗胃、导泻（禁用硫酸镁，因其可少量吸收加重中枢抑制）、利尿、静滴碳酸氢钠碱化血液和尿液加速药物的排泄。并应维持循环和呼吸功能等支持和对症治疗，如给氧、用呼吸兴奋药、升压药、保温、防感染等综合措施进行救治。
4、其他。偶有荨麻疹和粒细胞减少等过敏反应。
“注意事项”
其药酶诱导作用可加速本身及其他药物的代谢，降低药效。严重肺功能不全、支气管哮喘、颅脑损伤所致的呼吸抑制及过敏体质者禁用。肝肾功能不全者慎用。
“制剂与用法”
苯巴比妥。粉针剂：0.1g/支、0.2g/支。抗惊厥：0.1～0.2g/次，临用前用注射用水1～2ml溶解后使用。1～2/d，肌内注射或静脉注射。极量：0.25g/次，0.5g/d。癫痫持续状态：0.1～0.2g/次，缓慢静脉注射。片剂：30mg；100mg。镇静、抗癫痫：15～30mg/次，2～3/d。催眠：60～100mg/次，睡前服。
异戊巴比妥。粉针剂：0.1g/支；0.25g/支。抗惊厥：0.1～0.25g/次，肌内注射或用等渗氯化钠溶液稀释成5%～10%浓度，缓慢静脉注射。片剂：0.1g。催眠：0.1～0.2g/次，睡前服。极量：0.2g/次，0.6g/d。
司可巴比妥。胶囊剂：0.1g。催眠：0.1～0.2g/次，睡前服。极量：0.3g/次。麻醉前给药：0.2～0.3g/次。
硫喷妥纳。粉针剂：每支0.5g；1g。临用前配成2.5%溶液，缓慢静脉注射，至病人入睡为止。极量：1g/次。
“师生互动”
课件展示：巴比妥与苯二氮卓两类药物。
问题：
1、比较二者的异同点是什么？
2、巴比妥类为何目前很少用于镇静和催眠？
3、病案分析：一女患者，26岁，因失恋一时想不开，服用了大量苯巴比妥，送到医院时呈深睡状态，查体：血压70/40mmHg，呼吸8次/分，腱反射消失。
诊断：苯巴比妥急性中毒。应采取那些抢救措施？在救治过程中应注意什么问题？
第三节 其他类
水合氯醛（Chloralhydrate）催眠作用快而久，不影响快动眼睡眠时相，也无后遗效应。主要用于顽固性失眠和其它催眠药无效的患者。若用10%的溶液稀释后灌肠，可用于小儿高热、子痫、破伤风及中枢兴奋药中毒引起的惊厥。本品口服有消化道刺激症状，可引起恶心、呕吐，须稀释后服用，消化性溃疡的病人禁用。偶有过敏反应。久用可产生耐受性和依赖性。
甲丙氨酯（Meprobamate）、格鲁米特（Glutethimide）和甲喹酮（Methaqualone）三药都有镇静和催眠作用，主要用于顽固性失眠。但可缩短快动眼睡眠时相，停药后有反跳现象，久用也可产生依赖性。
唑吡坦（Zolpidem）。是新一代非苯二氮卓类镇静剂，主要有镇静催眠作用，而抗痉挛和肌肉松弛作用较弱。不良反应小，无反跳性和成瘾性。可用于各种类型的失眠。能缩短入睡时间，提高睡眠质量，且无认知和运动功能的损害。现还用于治疗伴有睡眠障碍的精神分裂症、抑郁症等。20世纪90年代以来，以美国为代表的欧美国家均以唑吡坦为主要镇静催眠药，现已有逐步取代苯二氮卓类药物的趋势。
“制剂与用法”
水合氯醛。溶液剂：10%水溶液。催眠：5～10ml/次。灌肠：将10%溶液稀释1～2倍给药。极量：2g/次，4g/d。
“本章小结”
镇静催眠药的主题是苯二氮卓类，其中最常用的地西泮有良好的抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥及抗癫痫作用，选择性高，安全范围大，临床使用广泛，但也不乏滥用现象，主要不良反应有嗜睡、大剂量偶有共济失调、过量可致急性中毒、静脉注射过快可引起心血管和呼吸抑制、长期应用可产生耐受性和成瘾性。巴比妥类现少用于镇静和催眠，苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥作短时的静脉麻醉用。水合氯醛、甲丙氨酯等可用于顽固性失眠。此类药物应强调按照精神药品管理条例来使用。
（详见实习教程）高亦珑
