1637年，由于明军的猛烈围攻，张献忠当初在湖北谷城接受明朝的招安，他并不是真心投降，而是暗暗积蓄兵力，准备东山再起。明朝将领发现张献忠的不轨图谋，便准备派兵镇压。
张献忠先发制人，于公元1639年5月，在湖北谷城再一次起义。他先杀掉在谷城的明朝县令，焚毁了官衙，重新打起了起义的旗号。不久，罗汝才也起兵响应。
接着，张献忠又将明朝总兵左良玉率领的进攻部队打得落花流水，左良玉带着余下的几百名残兵败将没命地逃回去了。崇祯皇帝恼羞成怒，气得将主帅熊文灿和总兵左良玉都革了职。崇祯皇帝又派杨嗣昌到湖广围攻张献忠。杨嗣昌率领十万人马，一路雄纠纠、气昂昂地来到襄阳。他派左良玉等将领把起义军四面包围起来。张献忠被迫转移到玛瑙山，这时起义军队伍里混进了奸细，情报被杨嗣昌掌握，起义军陷入包围圈中，最后被左良玉军打败，张献忠的妻子、儿子也被明军俘虏。
张献忠带领一千多骑兵突围出来，从湖北转移到四川。杨嗣昌跟踪追击，来到四川重庆，到处张贴告示：有谁能抓住张献忠，赏给黄金万两，并封他为侯爵。谁知第二天，在杨嗣昌的住处，就发现许多标语，上面写道：“有谁能斩杨嗣昌的头，赏白银三钱。”杨嗣昌气急败坏，派出大批官军到处追剿。
而张献忠起义军却行踪不定，忽东忽西，使官军捉摸不透。直到第二年正月，明军才在开县追上起义军。这时的明军将士已被拖得疲惫不堪，起义军却绕到背后，发起猛攻，全线崩溃，将领刘士杰被起义军杀死。
公元1641年，张献忠乘明军襄阳兵力空虚，率精锐部队直取襄阳。杨嗣昌在重庆得知消息后，连夜派使者传令，命襄阳明军严加防守。使者走在途中被起义军发现后抓了回来，并在他身上搜到了盖有杨嗣昌行辕的大印和文书。
张献忠安排他的义子李定国打扮成杨嗣昌的使者，带了几名“随从”和令牌、文书，大模大样地混进了襄阳城。混进襄阳城的兵士趁夜间人们安睡之际，分开在四处放火，惊醒了熟睡的百姓，顿时全城乱作一团，起义军趁机打开城门，大队人马赶到，一举攻克了襄阳城。张献忠一面派人打开监狱，救出被俘的兵士和家属，一面直奔襄王府，活捉了襄王朱翊铭，并下令将朱翊铭斩首示众。
襄阳一战，缴获了明军储存在那儿的大批粮饷兵器，又将襄王府金库里的十几万两银子分发给当地的饥民，老百姓们听说张献忠处死了恶贯满盈的襄王朱翊铭，都载歌载舞，杀鸡饮酒，高兴得像过年一样。
杨嗣昌在重庆得知襄阳的消息后，寝食不安，丧魂落魄地从四川又逃窜到湖北。脚跟还没站稳，又听说李自成起义军趁河南兵力空虚的时候，攻破了洛阳，并将福王朱常洵杀死。杨嗣昌如五雷轰顶，像丧家之犬，感到自己的末日已经来临了，便抽出战刀，刎颈自杀，得到了应有的下场。
