第一节 人类疾病动物模型的概述
一、人类疾病动物模型的定义
人类疾病的动物模型（animal models of human diseases）是指医学研究中建立的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象和相关材料。人类各种疾病的发生、发展是十分复杂的，但人不能作为实验的对象，仅从临床表现、尸体解剖所见，想全面了解和阐明疾病的本质和它的发生、发展是不够的。这就必须借助动物复制出类似人类的各种疾病及某些生命现象的模型进行研究，并将研究结果推论到人类，阐明生命的奥秘，认识人类疾病的发生和发展规律，从而有效地防治人类疾病。
二、人类疾病动物模型的分类
（一）按产生原因分类
人类疾病动物模型种类很多，按产生原因，可分为自发性、诱发性、抗疾病和生物医学动物模型。
1.自发性疾病动物模型（spontaneous animal model）是指实验动物未经任何有意识的人工处理，在自然情况下动物自然发生的疾病，或由于基因突变的异常表现通过遗传育种保留下来的动物模型。自发性疾病动物模型以遗传病和肿瘤居多。
很多自发性疾病动物模型在研究人类疾病中有很重要的价值。如自发性高血压大鼠、中国地鼠的自发性真性糖尿病及裸鼠、小鼠和大鼠各种自发肿瘤以及肥胖症小鼠、脑中风大鼠等。自发性疾病动物模型的优点是在一定程度上减少了人为因素，更接近自然的人类疾病。其缺点是目前发现的疾病种类有限，饲养条件要求高，自然发病率低，发病周期长，不可能大量应用，如山羊家族性甲状腺肿、牛免疫缺陷病（BIV）等。
2.诱发性疾病动物模型（experimental artificial or induced animal model）是指通过使用物理、化学、生物等致病手段，人为地造成动物组织、器官或全身形成类似人类疾病的动物模型，又称为实验性动物模型，即人工地诱发出特定的疾病，以供研究。如接种细菌或病毒使动物患相应的传染病，用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。诱发性疾病动物模型具有能在短期内复制出大量的疾病动物模型，并能严格控制各种条件，使复制出的疾病模型适合研究目的的需要。因而为近代医学研究所常用。但诱发性疾病动物模型和自然产生的疾病模型在某些方面毕竟存在一定的差异，而且有些人类疾病不能用人工方法诱发出来。
（1）物理因素诱发动物疾病模型是指常见的物理因素，如机械损伤、放射线损伤、气压、手术等许多因素。使用物理方法复制的动物模型，如用外科手术方法复制大鼠肺水肿动物模型、大鼠急性肝功能衰竭动物模型和放射线方法复制萎缩性胃炎动物模型以及大、小鼠和犬的放射病模型等。采用物理因素复制动物疾病模型比较直观、简便，是实验中常用的方法。
（2）化学因素诱发动物疾病模型是指常见的化学因素如化学药致癌、化学毒物中毒、强酸强碱烧伤、某种有机成分的增加或减少导致营养性疾病等。应用化学物质复制动物疾病模型，如用羟基乙胺复制大鼠急性十二指肠溃疡动物模型、用D-氨基半乳糖复制大鼠肝硬化动物模型，用缺碘饲料复制大鼠缺碘性甲状腺肿动物模型和应用胆固醇盐、甲基硫氧嘧啶及动物脂肪油复制鸡、兔、大鼠的动脉粥样硬化症动物模型。由于不同品种的动物对化学药物耐受量不同，故应用时应注意剂量。特别是有些化学药物代谢易造成许多组织、器官损伤，可能影响实验观察，应在预实验中摸索好稳定的实验条件。
（3）生物因素诱发动物疾病模型传染病、寄生虫病、微生物学和免疫学等研究经常使用生物因素复制动物模型。常见的生物因素如细菌、病毒、寄生虫、生物毒素等。在人类疾病中，由生物因素导致发生的人畜共患病（传染性或非传染性）占很大的比例。如以柯萨基B族病毒复制小鼠、大鼠、猪等心肌炎动物模型；以福氏Ⅳ型痢疾杆菌或志贺杆菌复制猴的细菌性痢疾动物模型；以锥虫病原体感染小鼠，复制锥虫病小鼠动物模型；以钩端螺旋体感染豚鼠，复制由钩端螺旋体引起的肺出血动物模型。
（4）复合因素诱发动物疾病模型以上3种诱发动物模型的因素都是单一的，有些疾病模型应用单一因素诱发难以达到实验的需要，必须使用多种复合因素诱导才能复制成功。这些动物疾病模型的复制往往需要较长时间，方法比较繁琐，但与人类疾病比较相似。如复制大鼠或豚鼠慢性支气管炎动物模型可使用细菌加寒冷方法或香烟加寒冷，也可使用细菌加SO2等方法来复制。以四氯化碳（40%棉子油溶液）、胆固醇、乙醇等因素复制大鼠肝硬化动物模型等。
以上两大类动物模型各有其优缺点。有很多疾病可用不同的方式获得。如有不少的自发性肿瘤模型，也可用各种致癌剂诱发产生。但是它们的发病机制和疾病的内在特征存在各自的特点，如自发性肿瘤和诱发性肿瘤对药物的敏感性有明显的不同。
3.抗疾病的动物模型（negative animal model）是指特定的疾病不会在某种动物身上发生。因此可借以探讨为何这种动物对该疾病有天然的抵抗力。如哺乳动物易感染血吸虫病，而洞庭湖流域的东方田鼠却不感染血吸虫病，因而可用于血吸虫感染和抗血吸虫病的研究。
4.生物医学动物模型（biomedical animal model）是指用动物生物学特性来提供人类疾病相似表现的疾病模型。如沙鼠缺乏完整的脑底动脉环，左右大脑供血相对独立，是研究中风的理想动物模型。鹿的正常红细胞是镰刀形的，多年来被用做镰刀形红细胞贫血研究。但这类动物模型与人类疾病存在着一定的差异，研究人员应加以分析比较后再应用。
（二）按系统范围分类
人类疾病动物模型按系统范围可分为如下2类。
1.疾病的基本病理过程动物模型（animal model of fundamental pathologic processes of disease）是指各种疾病共同性的一些病理变化过程模型。致病因素在一定条件下作用于动物，使动物组织、器官或全身造成一定病理损伤，出现各种功能、代谢和形态结构的某些变化，其中有的变化是许多疾病都可能发生的、共有的，不是某种疾病所特有的变化，如发热、缺氧、水肿、休克、弥漫性血管内凝血、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，均可称之为疾病的基本病理过程。
2.各系统疾病动物模型（animal model of different system disease）是指与人类各系统疾病相应的人类疾病动物模型。各系统疾病模型分为消化、呼吸、心血管、泌尿、神经、血液与造血系统、内分泌、骨骼等系统的动物模型；也包括按科分类，如传染病、妇科病、儿科病、皮肤科病、五官科病、外科病、寄生虫病、地方病、维生素缺乏病、物理损伤疾病和职业病等动物模型。
（三）按模型种类分类
疾病模型的种类包括整体动物、离体器官和组织、细胞株和数学模型疾病模型，也是研究人类疾病常用的手段。
（四）按中医药体系分类
传统医学使用动物模型至今已有30多年的历史，根据中医证型分类，动物模型可分为阴虚动物模型、阳虚动物模型、气虚动物模型、血虚动物模型、脾虚和肾虚动物模型、厥脱证动物模型等。按中药理论分类，人类疾病动物模型包括解表药、清热药、泻下药、祛风湿药、利水渗湿药、温里药、止血药、止咳药、化痰药、平喘药、安神药、平肝息风药、补益药、理气药、活血化淤药等动物模型。中医药动物模型，不论从“证”或从“药”分类，每个证的动物模型不止一种动物一种方法，但由于中医药的特殊理论体系，评价标准和观察指标十分准确的动物模型并不多，许多动物模型有待进一步完善和改进。
三、人类疾病动物模型的意义
1.避免在人体进行实验临床上许多病如外伤、中毒或肿瘤等的研究不可能在人体重复进行。如肿瘤的病因研究，我们只能从询问及流行病学调查、回顾性调查中推测其病因，而不能确定为何种原因。但可在动物身上进行致癌实验，给予某种致癌物，观察癌肿的发生和发展。动物可作为人类的替难者。
2.简化缩短研究周期动物模型可以作为人类疾病的“缩影”。临床上，人类疾病有很多病潜伏期长、有的病程很长。研究观察周期太长，如高血压、慢性支气管炎、肺心病及肿瘤等，这些病的发生和发展都很缓慢，要几年、十几年，甚至几十年，而有的致病因素需要隔代或几代人才能显示出影响来，人类平均寿命可达60～70岁，但作为一个医生或研究者，一生很难观察到三代人，这就影响了系统性的研究。许多实验动物生命周期短，在实验室内可以进行几代甚至十几代的观察。
3.提供发病率较低的疾病材料临床上，有些疾病不易收集，如放射病、烈性传染病、遗传病、肿瘤等，但在实验室可以随时在实验动物身上进行复制。
4.可以严格控制实验条件，增强实验材料的可比性临床上，人类疾病有很多，并且十分复杂，各种因素均起作用。患心脏病的病人，可能同时患有呼吸系统疾病或肾脏病，即使疾病完全相同，因病人的年龄、性别、体质等不同，对疾病的发生和发展均有影响。应用实验动物来复制疾病模型可选择同品系、同性别、年龄、体重等相同条件的标准实验动物，用单一的病因作用复制各种疾病。
5.样品收集方便，结果容易分析在临床上，观察病人绝大多数只能看到病人在疾病发展过程的某个片段，如同看电影中的几个镜头，而动物模型可看到全部电影的过程，有始有终。研究者按实验目的需要随时收集各种样品，甚至及时处死动物收集标本。
6.有助于全面认识疾病的本质有些病原体可在人体致病，又可引起某种动物患病，其临床表现各有特点，通过对人和畜进行比较研究，可充分的认识同一病原体在不同机体引起的损害，全面的认识该疾病的本质。
应对动物模型有一个正确的评估：在医学科学研究中动物模型的最终目的是为了防治人类疾病。因此，疾病动物模型结果可靠程度取决于模型与人类疾病的相似性。没有一种动物模型能全部复制出人类疾病的所有表现。模型只是一种外延法的间接研究。因此，模型实验结论的正确性是相对的，还必须在人体得到验证。在复制模型过程中一旦出现异于人类疾病的情况，要随时分析差异的性质和程度，找出相平行的共同点，正确评估其价值。
四、人类疾病动物模型的复制原则
1.尽可能重现所要求的人类疾病的模型复制的动物模型应尽可能近似人类相应的疾病，避免使用与人类疾病相似性很小的动物疾病作为模型。在实验设计时要充分了解所用动物模型的全部信息，即了解动物的特性、诱发条件、疾病的表现和病变部位，并分析是否能达到预期的结果。如研究动脉粥样硬化病，可选用的实验动物很多，兔是其中之一，易于复制是常选用的动物。但须了解兔为食草动物，它需要胆固醇剂量比人高的多，病变部位不出现在主动脉弓，病理以纤维组织和平滑肌增生为主，与人发生的病变差异较大，而猪是较理想的实验动物。
2.选用有实用价值的、标准化的实验动物应遵循适合大多数研究人员使用，便于操作，容易复制，还便于采集标本。应使用标准化的实验动物。对于慢性疾病模型，动物须有较长的生存期，以便长期观察，以免模型完成时动物已濒死或因并发症死亡。如研究慢性支气管炎，普通级别的大、小鼠在开放环境下饲养是不适宜的，因易感染肺支原体可高达90%，易与某些因子诱发的慢性支气管炎的病变相混淆。做这种实验应用SPF级大、小鼠，饲养在屏障系统内。
3.经济易行复制动物模型时，应遵循经济易行的原则。尽管灵长类动物与人最近似，复制的疾病模型也很相似，但它稀少，价格昂贵，除非十分重要的研究，非用它不可，一般实验多不采用。多用小动物如小鼠、大鼠、地鼠、豚鼠等，同样可复制出相似人类疾病的模型，而且它们的遗传背景大多明确，质量和规格可任意选择，且价廉易得，便于管理。
4.不能盲目的使用近交系动物近交系动物遗传背景清楚，反应均一，个体差异小，广泛的用于复制疾病模型。但使用近交系时应注意到：①动物形成亚系后，不应再视为同一品系，要充分了解新品系的特征和背景材料；②即使作为已形成模型的品系，由于不适当的育种方法和环境改变，还可发生新的基因突变和遗传漂变，即存在着变种甚至断种的危险；③国外常用2种近交系交配成的杂交1代动物作为模型。
第二节 动物模型在人类疾病研究中的应用
一、肿瘤动物模型
实验动物肿瘤模型对肿瘤的病因、发病机制及防治方法的研究，都有着非常重要的意义。新的高效低毒抗癌药物的研制，是人类攻克肿瘤的主要手段之一。在新的抗癌药物的研制中，除了常用的大鼠和小鼠外，还有用豚鼠、仓鼠、猪、兔、鸟、鱼及灵长类等动物。抗癌药物研究中动物模型的选择，主要有以下几种类型。
（一）自发性肿瘤模型
自发性肿瘤模型（animal model of spontaneous tumor）是一类不经人工处置而自然发生的肿瘤模型，其发病类型、发病率和实验动物的品种、品系有关。如C3H动物的乳腺癌发病率为97%，AKR动物的自发性淋巴性白血病的发病率雌性为76%～99%，雄性68%～90%。
应用自发性肿瘤模型有独特的优点。首先自发性肿瘤的肿瘤发生率与人类肿瘤发生率更相似，实验结果易推广于人。其次对影响肿瘤发生、发展的因素容易观察，但是肿瘤的发生从时间上参差不齐，数量有限，实验时间长，所需动物数量较多，耗费大。
（二）诱发性肿瘤模型
诱发性肿瘤模型（animal model of induced tumor）是用化学致癌物质、物理因子或生物因子来诱导，如二苯苄芘诱发纤维肉瘤；黄曲霉毒素B1及奶油黄可诱发大鼠肝癌；N-甲基-N-硝基-亚硝基胍（MNNG）诱发大鼠胃癌；二乙基硝胺（DEN）可诱发小鼠肺癌，γ-射线及某些病毒均可在某种动物中诱发出不同类型的肿瘤。这些都已用于实验肿瘤的研究，并且对新的防治肿瘤药物的研究也是有帮助的。
诱发癌的过程通常很长，个体潜伏期差异很大，肿瘤细胞形态特征变化很大，而且有些又可诱发多部位肿瘤，所以作为抗癌药物筛选模型很罕见。可是作为病因学研究，或者作为预防性药物的研究，具有其独特价值。
各类致癌剂在实验动物体内的致癌特点如下。
1.芳香族或偶氮类的致癌特点①需长期大量给药；②其本身常为前致癌物，需在体内经药酶活化才变成致癌物；③有明显的种属差异，不同致癌物对不同种属动物的致癌能力有明显的不同，而且会在不同部位产生不同的肿瘤；④致癌作用受营养及激素等的影响。
2.亚硝胺类致癌的特点①致癌性强，有时小剂量一次给药即可致癌；②对多种动物，不同部位及器官均能致癌，甚至可透过胎盘使子代致癌；③一些亚硝胺类化合物对器官有明显的亲和性。
3.黄曲霉毒素B1的致癌特点①毒性极强，只需亚硝胺剂量的几十分之一即可致癌；②能诱发多种动物肿瘤；③能诱发多种癌肿。
（三）移植性肿瘤模型
移植性肿瘤模型（animal model of transplantation tumor）是目前抗癌药物研制中使用最多的一类肿瘤模型，主要用于肿瘤药物筛选和药效学研究。这类肿瘤通常是接种一定数量的肿瘤细胞（皮下、腹腔、静脉、颅内等），甚至是无细胞滤液（病毒性肿瘤），使一组动物在几乎相同的时间内患同样的肿瘤，其成功率接近100%。肿瘤形态、生长率、对药物的敏感性、死亡时间等非常相近。所以，移植性肿瘤模型作为药物筛选的模型是非常合适的。
现在全世界保种的瘤株有500种以上。但是经常用于筛选及药效学试验的大概只有40种左右，其中大多数是小鼠肿瘤，少数为大鼠或仓鼠的肿瘤，至于豚鼠、兔、猫、犬、猪、马及灵长类动物的肿瘤，在进行肿瘤学研究中，应用较少。
目前，国内国外的研究单位筛选肿瘤时出现的瘤株多为：小鼠白血病P388和L1210（宿主为DBA/2小鼠）；Lewis肺癌及B16黑色素瘤（宿主为C57BL/6小鼠）、结肠癌Colon26、Colon38（宿主为BALB/c小鼠）以及Erlish腹水癌、肉瘤180（S180）、白血病L5170Y、Friend白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤37、脑瘤22、小鼠宫颈癌、白血病615以及大鼠的肿瘤W256、吉田肉瘤等。这些肿瘤大多数生长较迅速，倍增时间短，对抗癌药物的敏感性较高。
（四）人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型
人体肿瘤的异种移植性肿瘤模型（animal model of transplantation human tumor）是早期的抗癌药物研究均以动物肿瘤作为筛选的模型，但是，动物肿瘤毕竟不是人体肿瘤，而且不同的肿瘤对药物的敏感性也是不同的，所以应用多种人体肿瘤模型进行抗癌药物的筛选，特别是疾病定向性筛选应具有合理性，而且是寻找抗实体瘤新药的一个重要途径。
早期人体肿瘤动物异种移植模型，主要是利用动物的一些免疫迟发的部位，例如，鸡胚、动物的眼前房、地鼠的颊囊等。虽然也有一定的成活率，但是生长缓慢，肿块小，难以传代。所以应用上受到许多限制。自1966年，免疫缺陷性裸鼠的发现和应用，人体肿瘤异种移植获得了更大的成功，瘤株在裸鼠体内可以传代，而且肿瘤细胞形态、染色体数量和同工酶水平等，仍保持不变，对临床常用的抗癌药物敏感性也大致相似。所以美国NIC于1977年提出将人的乳腺癌（MX-1）、结肠癌（CX-1）、和肺癌（LX-1）作为体内第二期筛选模型。近年来，各类人体肿瘤在裸鼠体内异种移植模型正在进一步考核研究，以便为抗癌药物尤其是对实体瘤敏感药物的寻找，提供更好的模型。
该类模型筛选的结果与临床相关性较其他肿瘤模型为好，也可作为三期临床的参考。
二、心血管系统疾病动物模型
心血管系统疾病是威胁人类生命和健康的主要疾病之一，因此，抗心血管系统疾病药物研究一直是新药研究的热点之一，心血管系统药物有广阔的市场。但是心血管系统疾病的类型很多，其发病机制、病理生理过程、临床和病理表现都完全不同，对动物模型的要求也不一样，分述如下。
（一）高血脂和动脉粥样硬化模型
1.高胆固醇、高脂肪饲料喂养法该方法是目前常用的造成血脂紊乱，进而引起动脉粥样硬化的方法。死亡率低，可以长期观察，而且与临床情况有较好的相关性。在饲料中增加蛋黄、猪油、胆酸等，有促进高脂血症作用。这种高脂饲料诱发高血脂及动脉粥样硬化模型的动物常采用家兔、大鼠及鹌鹑。此外，小鼠、鸡、鸽、猪、犬及猴均有采用。
（1）兔是最早用以制造高脂血症和动脉粥样硬化模型的动物，至今仍被采用。兔对外源性胆固醇吸收率高达75%～95%，对高血脂清除力低，致血中胆固醇很快升高，主动脉斑块生成率可达100%，其所产生的动脉粥样硬化的病变与人体相似，3个月即形成动脉粥样硬化的模型。但是高脂饲料易使家兔内脏脂质沉着，抵抗力下降，动物易死亡。且冠状动脉粥样斑块的部位，主要出现在心脏的小动脉，而人主要在冠状动脉的大分支；家兔为食草动物，其代谢与人迥异，所以在实验及结果评价时要慎重。
（2）大鼠单纯在饲料中增加胆固醇，其效果不太好，加入胆酸，可增加胆固醇的吸收，加入抗甲状腺素药物，病理模型较理想。
大鼠抵抗力较强，食性与人相似，饲养方便，故应用也较广，但其病理改变类似于人的早期病变，不易形成后期病变。
（3）鹌鹑在普通饲料中加入胆固醇，通常可致高血脂症，且易发生动脉粥样硬化斑块，有时伴有钙化及溃疡，病变发生快，批间波动小，常被应用。鸡、鸽均类似，但因品种不同，常有很大的差异。
（4）猪猪是动脉粥样硬化比较理想的动物模型，某些品种的猪在喂高胆固醇、高脂肪的饲料后，能在较短时间内可产生大动脉、冠状动脉及脑血管的粥样硬化，与人类疾病非常相似，如果设法损伤主动脉或冠状动脉，则动脉粥样硬化的形成更快。猪心血管的解剖和生理类似于人，体形大，便于实验研究，是动脉粥样硬化较理想的动物模型。
（5）猴猴的解剖、生理、血脂、动脉粥样硬化的部位及性质、症状以及对各种药品的疗效等，均与人相似。高脂饮食仅1～3个月，即可产生动脉粥样硬化，血中胆固醇高达7.8～15.6mmol/L（300～600mg/dl），同时可伴发心肌梗死，脑、肾动脉亦可产生病变。
2.其他方法动脉粥样硬化也可采用免疫学方法、注射药物法、乳幼大鼠法等。免疫学方法通常给兔注射大鼠主动脉匀浆，可引起血脂升高，若注射牛血清则可引起动脉内膜的损伤，如同时给予高胆固醇饲料，则病变较明显，给兔喂含1%胆固醇饲料，再静脉注射牛血清白蛋白，则可加速动脉内膜的病变。给兔静脉注射儿茶酚胺类药物（如去甲基肾上腺素）或皮下注射半胱氨酸硫代内脂均可产生动脉病变，类似于动脉粥样硬化。未断奶的大鼠因奶汁中含较高量的脂肪，而甲状腺功能不完全，血脂水平较高，可用此模型测试药物的降脂效果，但是该模型对甲状腺素及其衍生物很敏感，对抑制胆固醇生物合成的药物效果不佳。
（二）高血压动物模型
高血压病是全身小动脉痉挛引起血管外周阻力增加的直接后果，小动脉痉挛与遗传、精神刺激、应激、肾脏缺血、肾上腺皮质的作用及钠的作用等诸多因素有关，目前动物高血压模型的复制多以不同角度来模拟。动物常选用大鼠、犬、猫、兔、猴。
1.自发性高血压模型遗传性高血压模型有兔和大鼠，由日本学者Okamoto等培育成功的SHR突变系大鼠是目前应用广泛的高血压模型。它可产生脑血栓、脑梗死、脑出血以及肾硬化、心肌梗死、纤维化等。现在又培育出SHRSP和SGRSP，前者是抗脑出血和脑栓塞的自发性高血压大鼠，后者出生后出现严重高血压，并且出现脑出血和脑栓塞。
2.实验性高血压模型一般可用电刺激大鼠及猴的中枢神经系统或电刺激犬的喉上神经或迷走神经中枢端，造成反射性高血压。将儿茶酚胺或血管紧张素等注射给大鼠、猫、犬、兔，也可引起急性血压升高；如果注射前将动物两侧肾脏摘除，则动物对注射加压药物的敏感性大大提高。
3.听源性高血压模型采用大白鼠与家鼠杂交所生的大灰鼠，在噪声刺激下，血压会普遍升高，与人的高血压相似，可用于降压药的筛选。但是复制该模型，时间较长并需一定的设备、条件。
4.肾动脉狭窄型高血压模型常选用大鼠、犬或家兔，手术使一侧肾动脉狭窄（一肾模型）或双侧肾动脉狭窄（二肾模型），均可产生持续性高血压，若采用肾门结扎型，也可造成高血压模型。
（三）心肌缺血动物模型
冠状动脉供血不足可出现心肌缺血或心肌梗死。最常用的心肌缺血模型动物是犬，此外，大鼠、家兔、猫、猪、豚鼠等亦常被应用，犬的体重适中，手术较易，且抵抗力较强，不似兔在实验中很易死亡。但是犬的冠状动脉变异较大，侧支吻合丰富，室间隔动脉特别发达，故在结扎冠状动脉主干时，动物容易死亡。而结扎侧支则不易成功，常需多处结扎。猪的冠状动脉的分布和结构类似于人，但目前应用不多。心肌缺血性动物模型，一般均为造成冠状动脉狭窄或堵塞，或辅以增加心脏负荷的方法。有电刺激、药物法及冠状动脉阻塞法，其中电刺激法是将电极埋入右侧下丘脑背内侧核以强弱电刺激而造成心肌缺血；在新药的研究中，目前较少使用。
药物造成的心肌缺血，方法较多。例如，用垂体后叶素给家兔静脉推注或滴注可致心肌缺血；异丙基肾上腺素皮下注射可使大鼠、豚鼠、兔、犬等造成心肌缺血，心电图可显示S-T段降低或其他缺血性心肌病的特征性表现，每天反复尚可造成心肌缺血坏死，是抗心肌缺血药物常应用的模型。
冠状动脉堵塞法是最为常用的方法。选用犬、兔、猪等，结扎冠状动脉，均可造成心肌缺血坏死，用油质或塑料微粒也可致冠状动脉发生阻塞。至于利用一种遇水会膨胀的纤维环（Ameriod环），以致在2～3周内造成冠状动脉闭塞的方法，现在国内尚应用不多。
遗传性高血压大鼠（SHR）是经培育而获得的一个大鼠突变系，有很高的自发性心肌梗死的发生率，用于抗心肌缺血药物的研究，受到广泛的重视。
（四）心律失常动物模型
心律失常是多种心脏病的常见症状，也是心源性猝死的重要原因。抗心律失常药物的研制一般在动物实验性心律失常模型上进行筛选和考核，这种模型常有以下分类方法
1.按心律失常引发部位分房性及窦性心律失常，此外，尚有因中枢受刺激造成交感或副交感神经失调所致的中枢源性心律失常和直接作用于外周所致的心律失常。
2.按诱发因素药物诱发心律失常、电刺激诱发心律失常及结扎冠状动脉引起心肌梗死所致心律失常。
常用于心律失常模型的动物很多，例如，小鼠、大鼠、豚鼠、兔、猫和犬等。大鼠、豚鼠、兔和猫的心室颤动有自行恢复的可能，而犬一旦发生室颤，很难自行恢复，需用电除颤。大鼠对强心苷不敏感，不宜用于哇巴因或地高辛所诱发的心律失常模型。豚鼠心率较低，心电图波形及心脏对药物的敏感性较接近于人，故常用做整体或离体心律失常模型；而兔因胸腔纵隔结构特殊，故可不用呼吸机而进行整体开胸实验；而猫则较宜于进行中枢刺激诱发的心律失常。
（1）药物诱发的心律失常动物模型常用动物有小鼠、大鼠、豚鼠、兔等，需要时也可用犬。氯仿常可诱发小鼠的心室颤动，如用乙酰胆碱后再加氯仿，则可诱发心房颤动或心房扑动，可用于该类药物的筛选。氯仿对较大动物常难诱发心律失常，氯仿加用大剂量肾上腺素能诱发兔室性心律失常，而肾上腺素加速静脉注射可诱发豚鼠和犬的室性心律失常。强心苷能抑制心肌细胞上的Na+——K+——ATP酵解，致使细胞内Na+高、K+低，继而Ca2+大量进入细胞内。故强心苷中毒可出现多种类型的心律失常，该类心律失常可被抗心律失常药（延长不定期），如胺碘酮及抗心律失常药（Ca2+通道阻滞剂），如维拉帕米＜异搏定等对抗，常用于诱发心律失常的药物为哇巴因，亦可用地高辛、毛花苷丙（西地兰）等，动物多用豚鼠，亦可用犬。哇巴因诱发豚鼠心律失常模型常采用试验药物的频繁给药以观察哇巴因诱发心律失常所需剂量。乌头碱能直接兴奋心肌，加速Na+的内流（促使细胞去极化，缩短不定期），导致心律失常。故抗心律失常药（膜稳定作用）如利多卡因等、抗心律失常药如胺碘酮等常可在该类模型上显示效果。常用大鼠，亦可用兔或犬。大鼠和家兔常用静脉滴注或静脉注射，在整体情况下观察预防用药和治疗用药的疗效，而犬常可行心脏局部用药，部位不同而诱发不同的心律失常。此外，氯化钡或氯化钙可诱发大鼠心律失常，犬心房局部应用乙酰胆碱等，也能诱发心律失常，某些药物脑室内应用亦可引起心律失常。药物诱发动物心律失常的发生机制与人体临床相差较大，故用单一模型评价药物作用时须谨慎。
（2）电刺激引起的心律失常动物模型电刺激中枢、外周神经及心脏均可引发心律失常。电刺激兔丘脑，可因交感神经活动亢进而心律失常，而猫因交感和副交感神经活动都亢进导致心律失常，刺激星状神经节亦可引起心律失常。心脏局部刺激，因部位不同及强度不同易产生不同的心律失常，其阀值可测，强度适宜时心律失常是可逆的。该型心律失常更贴近自然的异位冲动，故为评价抗心律失常药物的重要模型。常用兔诱发的心室颤动，以其阈值作为评价指标。猫亦可应用，但犬心室颤动后需用电极除颤，损伤大，故少用。
（3）冠状动脉结扎引起心肌梗死后心律失常动物模型冠状动脉结扎引起心肌梗死后，可诱发心律失常，这与人心肌梗死后心律失常很相似，故为抗心律失常药的重要动物模型。大鼠在结扎冠状动脉左前降支后5min可产生室性心律失常，可持续30min至数小时，该模型手术简单，动物小而易得，术后即刻产生心律失常，是筛选抗心律失常药物的常用模型。在犬的冠状动脉左前降支中段至上1/3处结扎，术后20h至72h之间产生多源性室性心律失常，但不少犬常因早期心室颤动死亡。而应用Harris两步结扎，死亡率大为降低，室速成功率大为提高，还可在动物清醒状态下进行观察。经心导管从冠状窦注射塑料微球，阻塞冠状动脉，亦可造成心律失常。
（五）心力衰竭动物模型
心力衰竭模型通常用犬、猫、豚鼠，也可用兔，一般不用大鼠，因为大鼠对强心苷和磷酸二酯酶抑制剂的强心反应不敏感。心力衰竭的常用模型是用戊巴比妥钠静脉滴注给猫、犬或豚鼠，以LVdp/dtmax作为心收缩力的指标，来观察强心药物的治疗量、中毒量、致死量和治疗宽度。另外，可用普萘洛尔（心得安）、维拉帕米（异搏定）在豚鼠等动物身上复制心力衰竭模型。
三、呼吸系统疾病动物模型
（一）肺水肿动物模型
引起肺水肿的原因虽然各种各样，但大多数是由于肺毛细血管壁通透性增加或毛细血管内血压升高所致。肺水肿动物模型（animal model of pulmonary edema）的复制，常采用注射一定的化学物质（如硝酸银、氯化铵）或吸入一定量的化学毒气（如氯气、双光气）等方法。这些因素造成肺水肿的作用原理各有不同：双光气主要作用于呼吸器官，有人认为是刺激呼吸道感受器，通过迷走神经将冲动传入四叠体以下中枢，再通过交感神经将冲动传至肺血管，使其通透性增高，从而发生肺水肿。氯化铵中毒性肺水肿，有人认为是通过神经系统选择性地对肺毛细血管起作用，使肺毛细血管扩张、通透性增加，从而引起肺水肿。有些化学药物和毒气可直接作用于肺毛细血管，使其通透性增高，从而引起肺水肿。
1.氯气吸入小鼠体重25g左右，用1g重铬酸钾加5ml浓HCl，使瓶中生成薄薄一层云雾状气体后，将动物投于瓶中，小鼠吸入氯气而致肺水肿。
2.NO吸入犬18～23kg、兔2.5kg、大鼠200～300g、豚鼠400～500g，分别吸入含有1.35%（犬）、0.73%（兔）、0.8%～0.9%（大鼠）、0.9%～1.1%（豚鼠）浓度的NO即可发生肺水肿。
3.双光气吸入将12mg/L双光气滴在滤纸上，干后放入密闭容器内，将小鼠置于容器内15min，即可形成肺水肿，全部操作应在通风柜中进行。
4.氯化铵中毒动物选择大鼠、小鼠、豚鼠，分别于腹腔注射氯化铵0.6ml/100g体重（大鼠）、0.15ml/10g体重（小鼠）和0.5～0.7ml/kg（豚鼠），使其药液浓度分别达6%、3%、6%，即可发生肺水肿。
5.生理盐水注射健康家兔或犬，静脉快速输入大量生理盐水，按每分钟40ml/kg体重注入动物全血量1～1.5倍时即可发生肺水肿。
（二）肺炎动物模型
1.大肠杆菌动物模型新西兰白兔，体重1.7～2.3kg，将抽取大肠杆菌液的注射器经皮肤插入环状软骨下的气管内，回抽见有大量气泡后，抬高兔头颈部，使菌液缓慢流入气管下段及肺部。给兔接种1/2～1h后出现喷嚏、喉鸣、拒食、耸毛、蜷缩、颤抖，持续1～3h，5～6h体温上升，耸毛、蜷缩、颤抖消失，并开始饮水。12h体温显著升高，呼吸增快不安，部分动物出现发绀。
2.肺炎克雷伯杆菌动物模型Wistar大鼠，180～240g，乙醚麻醉，并垂直固定大鼠，显露声门，针头插入气管内，注入细菌混悬液，保持垂直体位5min。动物5～12h后出现运动不活泼、纳差、对外界反应迟钝、背部微弓，继而四肢瘫痪，最后呼吸渐弱而死亡。
3.肺炎支原体动物模型金黄地鼠体重85～101g，苯巴比妥钠腹腔注射麻醉，取肺炎支原体液鼻腔内滴入。
4.仙台病毒性肺炎动物模型仙台病毒鸡胚传代，保存于30℃，1个月内使用。ICR小鼠从鼻腔内滴入仙台病毒液。第2天起小鼠出现耸毛、蜷缩、少食、少动、呼吸急促、饮水增加、大便干燥、体重减轻。10天左右慢慢恢复。
5.腺病毒性肺炎动物模型新西兰家兔，体重2～3kg，取头高45°仰卧位。将7型人腺病毒液（Bristo株传代，Hela细胞培养，TCID10-4～10-5）5ml/kg体重，分3次气管内注入，每次间隔15min。24h后耳缘静脉注入0.9%氯化钠10ml，10min后静脉注射去甲肾上腺素液（20mg/dl）1.5ml/kg体重。每分钟1ml，均匀速推注后，再滴入去甲肾上腺素液（6mg/dl）20ml/kg体重，1h。动物在静脉注射去甲肾上腺素后，出现呼吸困难，肺部X射线片可见片状阴影，病理检查可见炎性细胞浸润、淤血、水肿、出血和微循环障碍。川芎嗪、山莨菪碱、酚妥拉明对该型肺炎的发生有明显的阻抑作用。若仅气管注入腺病毒液，不注入去甲肾上腺素，则动物呼吸平稳，肺部X射线检查正常，但病理检查见炎性浸润、聚集。
6.肺孢子虫肺炎动物模型Wistar大鼠（120～150g），观察1周无异常后皮下注射醋酸可的松，25mg/次，每周2次。同时在饮水中加入四环素（100mg/100ml），以预防细菌感染。用药7周可诱发大鼠肺孢子虫肺炎。亦可用小鼠建立肺孢子虫肺炎模型，动物从第6周开始出现精神委靡、进食减少、毛色灰暗，体毛松散并呈斑片状脱落，呼吸急促。
（三）肺气肿动物模型
常用方法是给予蛋白水解酶类。根据给药途径可分为2类。
1.雾化吸入法实验动物选择家兔1.8～2.0kg，或大鼠180～200g，随机分为对照组和实验组。配制50ml 2%猪胰弹性蛋白酶或5%木瓜蛋白酶。经超声雾化器将酶液雾化后（直径5μm以下颗粒占90%以上，50ml约4h雾化完）经管道送入自制雾化箱。实验组动物经雾化吸入箱的开口处吸入酶的气雾剂。每次吸入约4h（至酶液雾化完），每周吸入1次，共3次。末次吸入后1个月，即可作为肺气肿动物模型（animal model of pulmonary emphysema）进行实验观察。对照组动物可吸入生理盐溶液气雾剂。
2.气管内滴入法实验动物选择大鼠，180～200g，随机分为对照组和实验组。配制3%猪胰弹性蛋白酶或木瓜蛋白酶。给大鼠腹腔注射20mg/kg体重戊巴比妥钠，并使用乙醚。分离暴露气管，用4号细针穿刺两软骨环间，向气管内快速推注酶液（0.1ml/100g体重），推完后立即拔出针头，使大鼠保持直立位，左、右来回旋转1～2min，使酶液尽可能均匀地达到两侧肺的深部。依同法给对照动物气管内注入相应量的生理盐水。滴注酶液后2个月可作为肺气肿动物模型。肺组织病理检查见，肺泡隔数量明显减少，所存留肺泡隔变窄部分肺泡隔断裂、消失，若干肺泡融合形成大圆囊，甚至肺泡管扩张，这作为肺气肿的形态学诊断指标。目前多采用气道内直接注射蛋白酶类来复制肺气肿动物模型。
（四）肺结核动物模型
体重350～500g的豚鼠，分别于感染结核杆菌的前3周、6周时，每只豚鼠腹股沟皮下注射佛氏佐剂0.1ml，在一个特制的空气传播装置内，通过结核菌雾化吸入呼吸道感染，悬液中含活结核菌应达4×104/ml，该浓度可使每只豚鼠吸入5个活结核杆菌。接触致病菌2周期间，致病菌在接种过与未接种卡介苗的豚鼠中以同样的速度繁殖，然后繁殖减慢，首先见于接种过高效卡介苗的动物，几天以后见于接种过低效卡介苗的动物。最后，未接种卡介苗而给予安慰剂的动物也出现病菌繁殖减慢。感染24天后，将接种过与未接种过卡介苗的动物处死，呈现原发病灶邻近组织损伤。将2～4个致病结核杆菌气雾吸入，12～14周以后的动物处死，未接种过卡介苗的动物肺内有明显空洞，而接种过卡介苗的动物却没有，吸入低度感染气雾以后3周，未接种过卡介苗的动物中有相当数量的结核杆菌进入血液循环，而且又回到肺，使每个肺叶中存活的结核杆菌超过100个病灶，经过一段时间血源播散导致结核杆菌繁殖，形成继发病灶，而接种过卡介苗的豚鼠明显地减少和延缓了空气传播结核杆菌菌血症期。
（五）镇咳药的筛选和药效学试验
豚鼠对化学和机械刺激都很敏感，刺激喉上神经亦能引起咳嗽，且豚鼠价格较便宜，又易获得，故豚鼠是镇咳药的药效学研究中最常用的模型动物。但是作为初筛，耗资仍较大。因此大、小鼠亦常被作为初筛动物模型。大、小鼠能被化学刺激诱发咳嗽，但咳嗽和喷嚏很难区别，而且变异很大。
猫在生理条件下很少咳嗽，但是机械、化学刺激均可诱发咳嗽。犬无论在清醒还是麻醉状态下，均可引起咳嗽，且在反复刺激时变异少，故在药效学试验时，可以应用。兔对化学刺激或电刺激均不敏感，且诱发喷嚏比咳嗽为多，故兔很少作为镇咳药的筛选模型。小鼠的氨水或二氧化硫引咳法，是作为初筛镇咳药的常用模型，而豚鼠的枸橼酸法或丙烯酸引咳法以及豚鼠和猫的电刺激喉上神经法皆是常用的药效学模型。
四、消化系统疾病动物模型
（一）胆管囊肿动物模型
采用绵羊或山羊（出生后14天内）。
1.胆总管远端结扎术麻醉后手术显露肝门部，在胆总管与近侧小肠段汇接点的上方（一般距幽门4～5cm），用丝线将胆总管全周缝扎，造成胆总管完全梗阻。
2.胆总管置管胆囊结扎术用1号丝线近肝总管处全周缝扎胆囊管，再将胆总管前壁纵行切开，在胆总管内置入一硅胶管，在硅胶管两端约0.5cm处，分别用丝线全周缝扎肝总管和胆总管，造成胆总管不全性梗阻。术后胆道造影或直接观察见胆管节段性扩张，宽度达邻近胆管3倍或3倍以上，或直接见胆囊憩室，该模型复制成功。
（二）急性胰腺炎动物模型
理想的急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）动物模型是研究AP发病机制和药物防治的前提。目前的一些模型，如食物（CDED）诱导法、十二指肠闭袢法、总胆管结扎法或静脉滴注大剂量铃蟾肽法等，但由于不能控制胰腺的病变程度，都不适合于评价药物的最大治疗效应。下面介绍几种稳定、可靠，能反应胰腺病变依次加重的急性胰腺炎系列模型。
1.牛胆酸钠（sodium taurocholate，NaTc）诱导法动物选用Wistar大鼠，体重180～260g。大鼠实验前禁食12h，允许饮水。麻醉剖腹后经十二指肠用4号头皮针头，插入胰管开口，向内逆行注入NaTc溶液（0.1ml/100g）。1.0%、2.0%NaTc诱导AP后12h出现轻度和重度水肿型急性胰腺炎。3.5%NaTc诱导AP后出现坏死型胰腺炎。
2.结扎胰管法成年杂种犬，体重10～15kg。实验前禁食12h，不禁水，于胰管开口附近切开十二指肠壁，置一细塑料管于主胰管内，然后向内注入胰蛋白酶和犬自身胆汁混合液2～3ml（0.3ml/kg，配方为1ml胆汁加上4ml胰酶溶液，内含4mg胰蛋白酶），滞留5min后拔去塑料管，荷包缝合十二指肠壁。此方法可诱发犬急性坏死性胰腺炎模型。
（三）慢性胰腺炎动物模型
成年杂种猫，隔夜禁食后，全麻，手术剖腹，将尼龙导管插入主胰管，缝合固定后，烧灼闭合导管外露端，造成主胰管完全梗阻或先将一根尼龙导管插入主胰管内，缓慢注入94%乙醇1.5ml，然后截下长1cm的导管留置在主胰管内，最后用26号细针头均匀点状注射94%乙醇1.5ml于胰腺实质内。6周后出现典型的慢性胰腺炎，26周后慢性胰腺炎的发生率为100%。
（四）胃黏膜溃疡动物模型
实验中常使用小鼠和大鼠复制，方法较多，主要有以下方法。
1.应激法用饥饿、刺激、寒冷等方法造成溃疡。以水浸应激法复制的胃溃疡（大、小鼠）模型较为稳定。
2.烧灼法用电极或冰醋酸烧灼胃壁，可造成溃疡。该法由于溃疡部位由实验者自己确定，故有一定的优越性。目前常用模型中，除该模型为治疗性给药，其余均为预防性给药。
3.幽门结扎法以大鼠较为适宜。小鼠和豚鼠亦可应用，术后18h解剖，计数胃部溃疡面积或用Okabe法计算溃疡指数。
4.乙醇胃黏膜损伤模型禁食48h的大鼠灌服无水乙醇，计数溃疡发生情况。
5.药物法可给大鼠或小鼠注射一定量的组胺、皮质激素、利血平、布他酮（保泰松）或水杨酸等药，可致溃疡的发生。
复制溃疡病模型时，需禁食，禁食时间，各不相同。禁食不理想或同笼动物由于在饥饿时咬毛、吃粪均可影响溃疡形成的程度。
（五）肝炎动物模型
1.甲型肝炎动物模型甲型肝炎在我国发病率较高，时有暴发性流行，除了狨猴外，红面猕猴、恒河猴、野生树鼩及旱獭等均可造成一定程度的阳性结果。
2.乙型肝炎动物模型乙型肝炎病毒有严格的宿主选择，除了人，目前仅在黑猩猩身上复制成功，而黑猩猩作为常规研究是不可能的。
3.鸭肝炎动物模型鸭肝炎病毒在鸭体内产生的病理过程和预后与人的乙型肝炎相似，所以现在大多利用鸭肝炎作为人乙型肝炎的模型，进行药物筛选和药效学研究。但是，鸭毕竟是禽类，与哺乳类动物相距甚远。
现在，已使用携带有乙肝病毒的肝癌细胞株在裸鼠身上传代，乙肝病毒能在肝癌细胞中继续繁殖，可以作为抗乙肝病毒药物的筛选模型。美国把美洲旱獭用做乙型肝炎的动物模型，我国也从喜马拉雅旱獭成功地分离到类人乙型肝炎病毒，当然这些模型作为研究是有广阔前景的。
（六）胆结石动物模型
能使动物胆道发生感染、胆汁淤积、胆固醇代谢发生障碍的因素均可使胆道形成结石，常用的方法如下。
1.食饵法常选用叙利亚仓鼠，体重60g左右，喂以高糖、不含非饱和脂肪酸饲料，配方见文献，20天左右即可形成结石。
2.感染法多采用兔、犬或大鼠，无菌条件下暴露十二指肠，从十二指肠乳头插管，注入蛔虫卵（每毫升含3万到15万个）或大肠杆菌悬液，数月后，可形成结石。
3.狭窄法选用健康成年家兔，无菌手术，探明胆囊和胆道，用银夹适当地夹住胆囊颈部，产生梗阻，6个月后胆囊中可形成明显结石。
4.切除迷走神经干法犬、兔常用，麻醉手术暴露两侧迷走神经，从食管下端切除两侧的迷走神经干，术后兔胆汁成分明显改变，4～5周有胆固醇结石出现。
5.异物植入法健康成年兔和犬，手术暴露胆囊，在胆囊底部剪一小口，植入灭菌的蛔虫碎片，荷包缝合胆囊，2～3个月后可形成结石。
