公元220年，曹操病死，子曹丕代汉称帝，建立魏国。孙权知道自己已夺回荆州，刘备必然出兵再争荆州。为避免两面受敌，他派使节向曹丕祝贺称臣。吴魏两国暂时保持了友好的关系。
曹丕受到迷惑，不再考虑出兵攻吴，孙权避免了魏的攻击，得以全力对付刘备，这时，刘备倾国来攻，孙权派陆逊前往抵御，陆逊设计火烧连营，将刘备大军击溃，取得全胜。
这时，吴蜀联盟彻底破裂。孙权表面上虽向魏国称臣，但并非出于真心。曹丕为加强对东吴的控制，再三要求孙权把儿子孙登送到魏国做人质，孙权自然拒绝了，于是魏吴之间战火又起。
公元222年，曹丕派三路大军向东吴进攻，孙权连忙调兵遣将、抵挡曹军。
这时，孙权意识到如果继续与蜀汉为敌。将有两面受击的危险，于是主动派人前往蜀汉，与其修好，蜀汉丞相诸葛亮也想继续执行联吴抗曹的策略方针，一心想先经营西南，然后再作他图。于是你有情我有意，吴蜀联盟重新建立，孙权也得以抽身对付南侵的魏军。他接受手下将领的建议，在长江南岸多树木桩，围上芦苇，涂上泥灰，建造假楼疑城，迷惑魏军，使得曹丕无可奈何地撤军北还。
这时，诸葛亮也带领蜀军，对魏国不断发动进攻。曹魏无法分兵东向，于是，孙权建国称帝的时机终于成熟了。
在群臣的屡次劝进下，孙权屡次拒绝，并将心思用于发展江南经济，使江南社会生产力逐步上升，东吴的国力也越来越强盛。这时，孙权见曹魏幼主临国，不会有大的作为，吴蜀联盟关系融洽，国内统治十分稳固，便于公元229年称帝，正式建立吴国。
即位后的孙权，继续执行即位前的政治军事和经济政策，国力日渐增强。
孙权在用人方面很有一番心得，孙权恩威并重，以恩义为主，博取众将之心。正因为孙权能推贤下士，爱才如命，天下之士才视孙权为圣君明主，望风而归，使东吴贤臣如林，猛将如云，故能保江东几十年基业。
孙权还虚怀若谷，从善如流，对臣下的正确谏诤，勇于采纳。孙权与群臣曾在钓台饮酒，皆酩酊大醉。孙权还兴奋地说：“今天晚上，大家都要畅饮，一醉方休！”老臣张昭沉默不语，起身走出台外，孙权派人将张昭叫回来，问张昭说：“不过是一起作乐，你何必生气？”张昭答道：“过去商纣王作酒池肉林，竟长夜之饮，当时也认为是作乐，而不觉得是作恶。”孙权听后，默然不语，思虑再三，深感惭愧，遂命罢酒。
不过孙权到了晚年，也难免犯了老人病，他刚愎自用，猜忌群臣，信用奸臣，排斥忠良，与前期英雄作为相比，简直判若两人。随着猜忌心的日益加重，孙权专门设置了校事、察战两职，用以监视文武百官。
公元252年，孙权病死。
