公元223年，东征孙吴的刘备大败而归，惆怅郁闷中，刘备刚到白帝城(今四川奉节县境内)，就一病不起。考虑到儿子憨厚而诸葛亮权倾朝野，刘备想出了置之死地而后生之计，并在临终前演出了他生平最后一次哭戏，将诸葛亮牢牢固定在丞相的位置上，稳固了儿子刘禅的帝位。后人往往把这场白帝托孤的悲剧当作诸葛亮“鞠躬尽瘁、死而后已”的典型事迹，但如果不是刘备临死前的这一哭，说不定怀有雄心壮志的诸葛亮就会取刘禅而代之。刘备历尽千辛万苦方才创立起来的基业，也可能毁于一旦。刘备临死这一哭，总算将蜀汉刘姓王朝多延续了40年。
刘备死后，诸葛亮果然谨遵刘备遗训，在其后的十余年时间中，将蜀汉治理得井井有条，让不管事的刘禅省了不少心。
有这么个不管事的皇帝，诸葛亮倒也愿意做个大权尽在掌握的辅佐之臣，无论大小诸事，都由自己决定：为完成刘备的遗训，更多的是为实现自己的理想，诸葛亮在其后的十余年时间里，东征西讨，巩固了蜀汉王朝的统治，在刘禅上台后，诸葛亮就把整顿内政、发展蜀中经济和与孙权重修旧好作为首先必须解决的几件大事。公元223年，诸葛亮派尚书郎邓芝出使东吴，邓芝不辱使命，说服孙权和曹魏断绝关系，专与蜀汉联和。
在恢复吴蜀联盟的同时，诸葛亮又集中精力整顿内政，奖励生产，积聚粮草。过了两年，蜀汉的经济情况好转，诸葛亮见条件成熟，遂于公元225年亲率大军平定南中叛乱。
蜀军所到之处，节节胜利。不久，就扫清外围地区，深入南中腹地。少数民族首领孟获收集残兵，继续对抗蜀军。孟获不但作战勇敢，而且在当地汉族和少数民族人民中间有一定威望和影响。诸葛亮决定收降孟获。孟获是有勇无谋之人，和蜀军初一交战，就被诸葛亮设计活捉，被押至大营。诸葛亮马上叫人松绑，还陪他到蜀军营中视察。诸葛亮问孟获说：“你看我这支军队怎样？”孟获很傲慢地说：“以前我没有弄清你们的虚实，所以输了。现在看了你们的军队，也不过如此，下次再战，我一定能战胜你。”诸葛亮微微一笑，说道：“既然这样，你就回去再打吧。”
孟获被放回去后，再与蜀军交锋，又失败了。诸葛亮见他不服，还是把他放了。就这样，放了又捉，捉了又放，到第七次活捉孟获，诸葛亮又准备放了他时，孟获感动地说：“丞相天威，我口服心服，南人以后再也不反叛了。”
诸葛亮平定南中后，把南中地区重新划分，派驻地方长官，教少数民族人民发展农业和手工业，派人煮盐、冶铁，使南中地区政治安定，经济也发展起来。南中地区从此得到开发。
平定后方后，诸葛亮开始积极准备，以图北出祁山，进取中原。公元227年，诸葛亮将朝政安排妥当后，准备北伐，临行前，诸葛亮向刘禅上了一道表章，这就是千古流传的《出师表》。
诸葛亮北出祁山后，接连攻取天水、南安、安室三郡，天水将领维向诸葛亮投降。诸葛亮攻占祁山的消息传到洛阳，魏国朝野上下一片恐惧，魏明帝还算镇静，他急调大军西上，抵御蜀军主力，还为了安定人心而亲自坐镇长安。
这时，诸葛亮决定派兵占领街亭(今甘肃庄浪东南)。在讨论人选时，诸葛亮不顾众议，决定提拔自幼喜欢学习兵法，谈起军事来头头是道的马谡为先锋，另派王平为副将，协助马谡。
马谡和王平带领人马到了街亭，张郃的魏军也正从东面开过来。马谡看了地形，对王平说：“这一带地形险要，街亭旁边有座山，正好在山上扎营，布置埋伏。”
王平提醒他说：“丞相在我们临走的时候嘱咐过，要坚守城池，稳扎营垒。在山上扎营太冒险。”
马谡没有打仗的经验，自以为熟读兵书，根本不听王平的劝告，坚持要在山上扎营。王平一再劝马谡没有用，只好央求马谡拨给他一千人马，让他在山下临近的地方驻扎。
张郃率领魏军赶到街亭，看到马谡放弃现成的城池不守，却把人马驻扎在山上，暗暗高兴，马上吩咐手下将士，在山下筑好营垒，把马谡扎营的那座山围困起来。
马谡几次命令兵士冲下山去，但是由于张郃坚守住营垒，蜀军没法攻破，反而被魏军乱箭射死了不少人。魏军切断了山上的水源。蜀军在山上断了水，时间一长，自己先乱了起来。张郃看准时机，发起总攻。蜀军兵士纷纷逃散，马谡要禁也禁不了，最后，只好自己杀出重围，逃回祁山。
王平得知马谡失败，就叫兵士拼命打鼓，装出进攻的样子。张郃怀疑蜀军有埋伏，不敢逼近他们。王平整理好队伍，不慌不忙地向后撤退，不但一千人马一个也没损失，还收容了不少马谡手下的散兵。马谡失了街亭，诸葛亮很是恼火，那魏兵在司马懿的率领下，却穷追不舍，大兵突至城下。
当时诸葛亮把所有的精锐部队全都派出去了，身边只有一些老弱士兵和一群不能打仗的文人。但诸葛亮毕竟是少有的政治家、军事家。他想，以现在的兵力迎战司马懿，无异于以卵击石，但如果仓皇逃跑，司马懿肯定继续追杀，说不定还要当俘虏。诸葛亮计上心来，立即命关兴、张苞各引精兵三千，急投武功山，并鼓噪呐喊，虚张声势；命张翼引兵修剑阁，以备退路；命马岱、维断后，伏于山谷之间，以防不测。并命令将城中所有旌旗放下，将城门大开，不要关闭，每一城门用二十军士，脱去军装，打扮成一般的平民百姓，手持工具，洒扫街道。其他行人进进出出，没有一点紧张的样子。
部署完毕，诸葛亮自己身披鹤氅，头戴华阳巾，手拿鹅毛扇，引二小童携琴一张，来到城楼上凭栏而坐，然后命人焚香操琴。司马懿前锋部队追到城下，却不见城内一点动静，只见诸葛亮在城楼上弹琴赏景，感到莫名其妙，不知诸葛亮葫芦里卖的什么药，不敢贸然前进，便暂停下来，急速报与司马懿。大将军司马懿以为这是谎报，便命令三军原地休息，自己则骑马飞驰而来，要看个究竟。
果然，诸葛亮坐于城楼之上，笑容可掬，焚香操琴，悠闲自在，根本没有什么恐惧和惊慌的表情，又见他左有一童手捧宝剑，右有一童手执尘尾，就像平常在自家里一样。再看城内外有二十多名百姓，正低头洒扫，不紧不慢，旁若无人，没有战斗的气氛。司马懿看后，倒吸一口凉气，觉得城内肯定埋有重兵，诸葛亮坐在城头是便于指挥，如若攻伐，说不定就会中诸葛亮的计谋了。于是他传令退兵而去。
街亭失守，打乱了诸葛亮的部署。使蜀军失去了进攻的据点。诸葛亮见取胜无望，便带兵及千余家百姓，撤回汉中。
诸葛亮对街亭失守十分痛心，追查责任，首先是马谡违背部署，造成致命的错误。诸葛亮便依法处死了马谡。马谡被处死后，诸葛亮亲自设祭，想起与马谡多年的情谊，不禁热泪盈眶，蜀军将士也被感动得个个流泪。诸葛亮认为王平在街亭曾经劝阻过马谡，在退兵的时候，又用计保全了人马，立了功，应该受奖励，就把王平提拔为参军，让他统率五部兵马。
接着，诸葛亮又上书刘禅，自请处分。刘禅接到奏章，不知该怎么办才好。有个大臣说：“既然丞相有这个意见，就依着他吧。”刘禅就下诏把诸葛亮降级为右将军，代理丞相职务。
以后诸葛亮又曾两次率军伐魏，蜀军都取得了局部胜利。后主刘禅认为诸葛亮立了新功，便下诏恢复诸葛亮丞相职务。
公元229年，孙权正式称帝，派使臣到成都，建议和蜀汉互尊为皇帝。刘禅同意了诸葛亮以大局为重的主张，派使臣到东吴，向孙权祝贺，并订立了新的盟约，约定互不侵犯，在灭魏之后平分曹魏之地。
公元234年，诸葛亮做好充分准备，率十万大军发动了他生平中最后一次北伐。他派使者到东吴，约孙权同时发起攻势，东西配合，使魏国两面受敌。四月，诸葛亮出斜谷口，到了渭水南岸的五丈原，与司马懿相持于渭水之南。为了作长期打算，他派一部分兵士构筑营垒，准备作战；另派一部分兵士在五丈原屯田，跟当地老百姓夹杂在一起耕种。蜀军纪律严明，百姓和兵士相处得很好。
在获胜数阵之后，诸葛亮在上方谷设下埋伏，“造成木栅，营中掘下深堑，多积干柴引火之物；周围山上，多用柴草虚搭窝铺，内外皆伏地雷。”用奇计将司马懿的军马诱入谷中，一声炮响，山上一齐丢下火把来，烧断谷口，山上火箭射下，地雷一齐突出，草房内干柴一起着火，火势冲天。魏兵死伤无数，司马氏三父子奔突无路，以为此番定死无疑，抱头痛哭。后来因火势过大，加上当地地势有利于局部天气的形成，突然天降骤雨，司马懿才免于一死。见此情景，诸葛亮不禁长叹一声：“天不佑蜀！”至此，司马懿挂出免战牌，坚守不出。
这时东吴军队传来消息，原来东吴军队因久攻合肥不下，损兵折将，于是撤退回国，只留下蜀汉孤军作战。诸葛亮心中焦急，百般挑战，司马懿只是不理。于是诸葛亮派人送了妇人衣服给司马懿，并附信一封说：“你身为大将，统领曹魏大军，却不敢率军出战，一决雌雄，这与女人有何区别？我现在送来巾帼素衣，你如果知羞耻，还有点男子汉气概，就在我给你的信上批上字，约定时间决战；如果胆怯不敢出战，就把女人的头巾和素服收下。”司马懿看罢来信，心中大怒，但脸上仍然露着笑容说：“孔明把我当作女人了。”说完让收下所送之物，而且款待来使，表现得若无其事。
魏军大将见诸葛亮以巾帼女衣羞辱司马懿，不由大怒，纷纷要求与蜀兵决一雌雄。司马懿还是不为所动。诸葛亮料到司马懿的心理，司马懿也在探听诸葛亮的情况。有一次，诸葛亮派使者到魏营去挑战，司马懿挺有礼貌地接待使者，跟使者聊天，说：“你们丞相公事一定很忙吧。近来身体可好？胃口怎么样？”
使者觉得司马懿问的都是些客套话，也就老实回答说：“丞相的确很忙，军营里大小事情都要亲自抓。他起得早，睡得很晚。只是近来胃口不好，吃得很少。”使者走了以后，司马懿就跟左右将士说：“你们看，诸葛孔明吃得少，事务又那么繁重，能支撑得长久吗？”不出司马懿所料，诸葛亮见司马懿深沟高垒不出战，自己进不能战，退不甘心，英雄无用武之地，不禁郁闷致病，积劳成疾。
后主刘禅得到诸葛亮生病的消息，赶快派大臣李福到五丈原来慰问。他看到诸葛亮病势渐重，哭了起来。诸葛亮睁开眼睛，对李福说：“我懂得您想问些什么。您所要问的人，我看就是蒋琬吧。”
李福说：“丞相说的是。皇上正要我问丞相万一身子不好，由谁来继任您的工作。那蒋琬之后，谁可以继任呢？”
诸葛亮说：“可以由费祎接替。”
李福还想再问下去，诸葛亮闭上眼睛不回答了。几天后，诸葛亮终于去世，享年54岁。蜀汉各路人马按照诸葛亮生前嘱咐，有秩序地撤退。司马懿得知诸葛亮已死，蜀军撤退的消息后，立即率军追赶上去，刚过五丈原，就遭到蜀军的埋伏。司马懿大吃一惊，赶快拨转马头，下令撤退。后来民间有笑话说：“死诸葛吓走了活仲达(司马懿的字)！”
司马懿听了也不生气，说：“我只能料到活的诸葛，怎么能料到死的呢！”后来，他又亲自跑到蜀军原来扎营的地方，观察了诸葛亮布置的阵势，赞叹悦：“诸葛孔明真是天下奇才啊！”
北伐大军回到成都后，刘禅为了表彰和纪念诸葛亮生前的品德和功绩，追谥他为忠武侯，又依照诸葛亮的遗愿，将他葬在定军山。
