自从杨坚与独孤氏结为夫妻后，宇文护死后他在北周政权中的地位，可谓扶摇而直上。特别是周武帝聘杨坚长女为皇太子妃，对杨坚“益加礼重”。杨坚地位的骤然上升，在皇室和朝廷大臣中引起了某些人的戒心。大冢宰、齐王宇文宪（宪与武帝宇文邕同为宁文泰之子）曾对武帝说：
“普六茹坚（魏恭帝初年，赐杨忠姓普六茹氏）相貌非常，臣每次见到他时，总是不觉地失去主意。此人恐怕不肯久居人下，请陛下尽早除掉他。”
周武帝是北周最有作为的皇帝，他“沉毅有智谋”，“性又果决，能断大事”，于在位十八年中，“修富民之政，务强兵之术”，为强盛北周政权作出了重大的贡献。武帝对杨坚的印象颇佳，不主张以貌取人，对于齐王宇文宪的进言，周武帝并不在意，只是淡淡地说道：
“此人止可为将而已，不必多虑。”
一次，内史王轨向武帝进言说：
“皇太子非社稷主，普六茹坚貌有反相。”
周武帝闻言后，脸色立即冷落下来，很不高兴。在封建时代，废立太子被视为皇帝的“家事”。如不是在特殊的情况下，朝廷大臣是不敢贸然对此事发表意见的。王轨位不过内史，不待天子询问而突如其来地说什么“皇太子非社稷主”，可谓是触犯了大忌，当然要引起武帝的反感。因此，“普六茹坚貌有反相”这后半句话，武帝听后也很不顺耳。但是，周武帝毕竟是一位自有主见的大度之君。他没有因此而加罪于王轨，只是不软不硬地反问道：
“如果必定是天命所在，又将会有什么办法呢？”
王轨听得出武帝后半句话的分量，感到自己是失言于君主面前，怎敢再说三道四。
宇文宪、王轨的进言虽然先后被武帝顶了回去，但杨坚得知后却恐惧万分。在伴君如伴虎的封建专制时代，杨坚从此更是时时事事小心谨慎，“深自晦匿”。
周武帝对于宇文宪、王轨等人及早除掉杨坚的言论，表面上或不在意，有时甚至反感，这是同如下背景有关。当时，大冢宰、晋国公宇文护专断国家人权，周武帝所处心积虑的大事，是如何及早地铲除宇文护及其一伙，怎会把主要精力用在消除对皇权尚未构成任何威胁的杨坚？当然，周武帝对于宇文宪、王轨的进言，也并非是毫不动心。他曾向来和询问对杨坚的看法，来和向周武帝搪塞说：“随国公仅仅是个守节义的人，可以镇守一方。如果用他为将领，敌阵是没有攻不破的。”周武帝对于来和的搪塞之词表示首肯，杨坚在恐惧之中终于得以安然无恙。
来和是长安人，任畿伯下大夫。他于建德四年见大将军杨坚相貌不凡，便私下对杨坚说：“国公的双目如同晨星般闪烁着光芒，天下的一切无不照临，定将王有天下。望您能宽容待人，不可妄行诛杀。”
来和既然认为杨坚日后能君临天下，并特意在私下向杨坚透露这层意思。他又怎能不在周武帝询问时以假言诡对呢？
建德元年（公元572年）三月，周武帝一举诛杀宇文护等人，国家的军政大权已牢牢地掌握在自己手中。作为一个大有作为之君，周武帝在诛杀宇文护后，根本不会把兴趣放在搜寻和消除杨坚一类的所谓隐患之上，他是要致力于“静在宁民”，轻徭薄赋，富国强兵，开疆辟土。而周武帝的富国强兵、开疆辟土，则为杨坚提供了施展才能、报效国家的大好机会，使得杨坚从受人谗言的窘境中走了出来，困龙得水。
建德四年（公元575年），周武帝自诛杀宇文护后，内修国政，人民安定，国家的经济实力和军事实力均有很大的恢复和发展。于是，七月丙子日，周武帝召大将军以上于大德殿，向诸位柱国、大将军们宣布说：北齐国主昏虐无道，为伐暴除乱，欲数道出兵，水陆兼进。并询问各位王公以为如何？群臣无不称善，于是周武帝发布了讨伐北齐的诏书，并于七月壬午日，亲自统率六军，众6万，东进直指河阴。在各路大军中，随国公杨坚与广宁侯薛勖被委任率舟师3万人，自渭水进入黄河，东进临敌。在此次伐齐之战中，杨坚所统率的3万水军于河桥击破齐师，为北周伐齐立有战功。是年，杨坚35岁。
建德五年十月己酉日，周武帝再次统率六军东进伐齐，随国公杨坚被委任为右三军总管。此次东征伐齐，周武帝大获全胜，杨坚进位柱国。是年，杨坚36岁。
建德六年（公元577年）正月乙亥日，北齐主高纬传位于太子恒。壬辰日，周武帝率大军至邺（今河北临漳县西南邺镇）围城。齐人拒守，北周诸军奋击，大破敌军，平定邺城，北齐幼主高恒禅位于任城王高湝。周师追至青州，俘太上皇高纬、幼帝高恒。二月，任城王高湝于冀州拥兵南下，周武帝派上柱国、齐王宇文宪与柱国、随国公杨坚率军讨平之，俘任城王高湝，北齐灭亡。北齐50州、162郡、380县全部并入北周版图。
杨坚与宇文宪攻克冀州，杨坚被委任为定州（今河北定县）总管，不久又转任亳州（今安徽亳县）总管。
《隋书·高祖纪》曾记载如下一则故事：北齐定州城的西门曾长久关闭，不通行人。齐文宣帝高洋在位时，曾有人请开启定州西门，以便于行路。文宣帝不予允许，说道：“当有圣人来启之。”待到杨坚来定州就任总管，西门自动开启，众人无不感到惊异，这则故事的编造和流传，显然是因为杨坚后来成了隋王朝的开国皇帝，因而被载入正史。
杨坚在伐齐中立有军功，所得到的只是进位柱国，并令他出任定州总管，不久又令他转任亳州总管。这一人事安排，是否是周武帝因为记起了宇文宪、王轨的进言，对杨坚有所戒备呢？
建德六年十二月丁卯日，周武帝以柱国、随国公杨坚为南兖州总管。
宣政元年（公元578年）六月丁酉日，周武帝因病重还京，当夜死于乘舆之中，时年36岁。
周武帝的英年早逝，这对于杨坚来说，究竟意味着什么呢？
