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第6章 糖尿病的基本常识(5)

瘦素的分泌在24小时内波动,凌晨4时为分泌高峰,以后逐渐减低,至正午为最低点,此后又渐升高。血中瘦素含量与体重、体脂含量呈正相关。女性血中瘦素水平略高于男性。瘦素水平在糖尿病患者与正常人之间无区别。瘦素可使正常及伴有肥胖的糖尿病鼠减少摄食,降低体重;并能使糖尿病鼠血糖、血脂及高胰岛素水平下降。但在人体上没有观察到如此明显的效果。大多实验室报道胰岛素可上调瘦素的表达,但瘦素对胰岛素分泌的作用各实验室报道不一。自1994年OB基因被克隆以来,人们对瘦素的生理作用进行了大量的研究,希望能获得肥胖与糖尿病发生机理方面的突破。从现在的结果看,瘦素的作用及作用机理比人们想象的更为复杂,目前这一研究仍在进行中。

另一研究的热点是,一组位于线粒体内膜上的解偶联蛋白(UCPS)。解偶联蛋白的功能关系到线粒体氧化磷酸化过程产生的能量以热的形式散发(解偶联)还是产生ATP(偶联)。因此,其与保持机体能量代谢平衡息息相关。UCPl存在于棕色脂肪中,是最早了解的UCPS家族成员,近年来报道UCP2、UCP3分布远较UCPl为广,存在于白色脂肪、肌肉等不同组织中。其功能对于人类来说更为重要。研究表明UCPS基因表达与摄食、体温状态及激素水平有密切关系,有些实验的研究工作也表明,同样禁食情况下各组织中不同UCPS的表达有时相上的区别,并发现在原发性醛固酮增多症的患者身上,UCPS的表达与正常人不同。这些都提示UCPS是参与体内代谢的重要的蛋白质,是调节代谢方向的重要靶物质。通过对与能量代谢相关蛋白质的研究,人们不仅认识到代谢过程与保持健康的重要性,而且还将进一步揭示代谢过程中更多未知的因素。

(3)妊娠。妊娠期间分泌的多种激素可以引起胰岛素的利用受阻,从而诱发糖尿病。另外有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关,多次妊娠易使遗传因素转变为诱发糖尿病。

(4)生活方式。目前所知与糖尿病发病密切相关的生活方式,主要包括饮食结构、日常运动量以及吸烟与否。

①饮食结构。饮食结构是与代谢疾病关系最密切的因素之一。随着生活水平的提高,Ⅱ型糖尿病患病率在世界各国大幅度增加,特别是在经济发展迅速,饮食结构改变较大的发展中国家。以致有人使用“流行”这样的字眼来形容糖尿病患病率的上升趋势。以中国为例,根据上海食品卫生监督检验所资料,脂肪与蛋白质占居民能量来源的比例较以往大大提高。与此同时,全国糖尿病平均患病率已由20世纪70年代末的1%上升至1996年的3.21%,IGT患病率由0.42%上升至4.76%。特别是在20~30岁青年中,糖尿病患病率较20年前大大增加,发病年龄大大提前。

在解释饮食结构改变所导致糖尿病流行的现象时,“节俭学说”一直占有一定的地位,包括节俭基因型及节俭表现型。原始人由于经常受到饥饿的威胁,为了生存,体内存在节俭基因。这一基因的功能是使餐后胰岛素快速作用,胰岛素水平升高,减少尿中葡萄糖的排出,使能量尽量蓄积在体内,以备缺乏时需要。而对于寿命延长,活动减少及能量摄入增加的现代人,这样的基因功能只能造成高胰岛素血症,脂肪堆积,胰岛B细胞功能衰竭而致糖尿病。原始人在节俭基因指导下的胰岛素抗性作用可使肌肉对糖利用减低,蛋白质分解减少。此作用有提高抵御饥饿的能力,易于生存。而此作用对现代人来说则导致高胰岛素血症及细胞功能衰竭从而发生糖尿病。有关“节俭学说”目前也存在争议。

世界上发展中国家居住的不同种族的人群在生活方式西方化后糖尿病患病率迅速上升,而作为西方生活方式起源地的欧洲,其糖尿病发病率并未出现很大变化;相对于如此高的糖尿病患病率,目前所知的节俭基因证据不足,无法证实。而节俭表现型学派认为,节俭表现型是Ⅱ型糖尿病患病率大规模增加的原因。Ⅱ型糖尿病在发展中国家大规模发病是与人群早期(胚胎时期)营养不良有关。由于早期营养不良,机体为保存整体的发展,选择性地或部分地发育器官的某些功能。如果出生后继续在低营养状况下生存则不表现出疾病,如果营养状况有较大的变化,相关的器官功能则无法承担重负而致发病。在世界各地的调查一致显示低出生体重新生儿在成人后糖耐量减低,极易发生糖尿病。动物实验也表明,给妊娠母鼠喂饲含50%正常蛋白质含量的等能量食物,其产生的子代胰岛细胞小,血管少,B细胞分泌能力减低。70天后糖耐量减低,胰岛素分泌减低。同时子代肝中葡萄糖激酶活性下降,肝细胞对胰岛素反应不敏感。子代雄鼠表现为胰岛素外周作用明显减低,而雌鼠则以胰岛素分泌功能减退为显著特征。这一点与人的表现一致,这种特性在成年后依然存在。因为上述改变仅在母鼠妊娠期营养不良的子代中出现,而不在母鼠哺乳期营养良好的子代中出现,因此,说明胰岛B细胞功能及胰岛素靶器官,对胰岛素敏感性受早期营养状况的影响。

节俭表现型派的观点认为当前发展中国家患Ⅱ型糖尿病病人群大多是在20世纪前40年出生的。当时的经济状况使得绝大多数人生活在贫困状况下,营养状况可想而知。因此,当近年生活方式发生很大变化时,机体器官功能无法适应这样大的改变而致病。而欧美发达国家百年来生活水平处于上游状态,经过几代人后已适应营养状况改善的过程。虽然那里糖尿病发病率并不低,但不会出现发展中国家几倍增长的趋势。

另外,一个支持后天生活方式影响Ⅱ型糖尿病发病的证据是,同一民族在世界不同地区居住有不同的患病率。日本在本土的广岛人糖尿病患病率为7%,在美国夏威夷的日本移民患病率为13%。我国大陆糖尿病患病率为3.2%,而在中国台湾为5.7%,香港为6.7%,侨居新加坡者为8.6%,毛里求斯则高达16.6%。

关于饮食中何种成分,在胚胎发育的哪个时段,影响哪些器官功能以及如何影响器官功能是当前节俭表现型学说研究的细节。这样的研究无疑将影响复杂病的环境因素范围扩大到生命早期,对研究包括糖尿病在内的一系列复杂疾病的发病机理有所帮助。

②运动减少。从肥胖与多种疾病发生的密切相关性看,维护机体能量平衡是保持健康的重要因素。运动可增加能量消耗,维持机体能量平衡。正常人骨骼肌占体重的40%,是机体重要的外周葡萄糖利用器官。肌肉活动时,肝葡萄糖输出增加,肌肉葡萄糖利用加速。短期轻微活动时,肝葡萄糖的输出增高与肌肉利用保持平衡。轻度活动达40分钟两者之间已呈轻度负平衡,血糖水平略有下降。运动40分钟后,肌肉摄取葡萄糖的量与休息状态相比仍高3~4倍。由此可见,运动维持机体能量平衡及加强外周组织对葡萄糖利用均有益处。现代都市人体力活动明显减少是导致糖尿病患病率上升的不可忽视的原因。

③吸烟。对3129名年龄在35~60岁的男性居民调查表明,每天吸16支香烟以上者,其糖尿病发病危险性是不吸烟者的2.7倍,但未发现吸烟与IGT发生的相关性。在BMI相同的情况下,不吸烟者葡萄糖刺激后胰岛素分泌水平高于吸烟者。而吸烟者内脏脂肪量,空腹血糖及胰岛素水平均较不吸烟者为高。吸烟可加重胰岛素抵抗现象。另有人报道吸烟者餐后2小时血糖水平并不比不吸烟者高,但其糖化血红蛋白水平升高,提示吸烟者体内易发生糖化反应。

④关于胰岛素抵抗。以往在讨论Ⅱ型糖尿病发病机理时,首先强调胰岛细胞的功能障碍,认为是血糖升高的主要原因。自20世纪80年代以来,越来越多的研究认为,组织对胰岛素生理作用不敏感或称为胰岛素抵抗(IR)是导致血糖逐渐升高,胰岛细胞负担加重、损失代偿而致糖尿病发病的主要原因。IR不仅作为糖尿病发病的重要机理,而且作为多种疾病发病的中心环节而越来越受到重视。IR是指胰岛素作用的靶组织如肝、肌肉、脂肪等对胰岛素的生物学效应的反应性降低或丧失,即对胰岛素介导的葡萄糖摄取和利用障碍。它是多种疾病,如Ⅱ型糖尿病、肥胖病、高血压病、高脂血症、冠心病、脑血管意外和多囊卵巢综合征等的共同发病基础。影响IR的环境因素主要有以下几种。

饮食因素。高脂肪、高能量、少食纤维的饮食可有助于IR的发生。吸烟、饮酒。吸烟对血糖及胰岛素浓度有不良影响,可致IR发生;酒精可促进低密度脂蛋白分泌,加重IR的发生。

肥胖和运动减少的影响。流行病学调查表明,肥胖患者可存在明显的IR,若体重减轻后,组织对胰岛素的敏感性提高,但仅以体重指数作为参考指标是不够的,因为脂肪组织的分布对其代谢起决定性的作用,向心型肥胖的患者往往存在内脏脂肪堆积,而后者最常与IR相伴。运动一方面,可以通过改变体脂分布来影响机体对胰岛素的敏感性;另一方面,运动本身就可减轻机体对胰岛素的抵抗,反之运动量减少会导致或加重IR。其机理可能为:葡萄糖运载体的增加以及骨骼肌内糖原合成酶活性的增加;增加胰岛素受体的数目;提高脂蛋白脂肪酶的活性;降低工型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)的浓度,提高纤溶活性;增加骨骼肌毛细血管的密度,以及Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者骨骼肌的纤维比例。

其他因素。某些生理状态如老年、妊娠、青春期、空腹状态及应激时,可出现IR,肝硬变、尿毒症等病理情况下,以及某些药物如p受体阻滞药及噻嗪类利尿药也可引起IR。其造成IR的机理可能与上述诸因素单独或共同出现有关,如胰岛素的敏感性随年龄增长而降低可能是由于肌肉量减少、四肢脂肪增加和体力活动的减少,而在应急状态下,各种胰岛素拮抗激素的大量分泌也会导致IR。

综上所述,Ⅱ型糖尿病的可能发病机理是:a.遗传因素;b.肥胖和不良的饮食、生活习惯;c.原发性胰岛素分泌不足及胰岛素拮抗激素分泌失调。原发性障碍可导致肝糖原输出增加、葡萄糖进入周围组织增多、胰岛素抵抗、胰岛B细胞功能损害;d.胰岛素抵抗(胰岛素敏感性降低)。其发病机理的核心是机体不能维持胰岛素介导的整体代谢平衡。

糖类、脂肪、蛋白质等大分子物质的体内代谢通路早在半世纪前就已被阐明,但体内代谢的意义远不止仅分解与合成维持生命所需的物质。细胞间、器官问通过代谢过程、代谢产物传递信息,相互沟通以调整生命过程的运作,都将随着对糖尿病发病机理的研究不断深入被揭示,重新认识代谢的意义会显得越来越重要。

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