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第12章 糖尿病的科学诊断(5)

此型又分为两种亚型。(1)自身免疫性糖尿病占Ⅰ型糖尿病的绝大多数。此种糖尿病是由于胰岛B细胞发生了细胞介导的自身免疫性损伤而引起的。自身免疫性糖尿病的特点是:①胰岛B细胞的自身免疫性损伤具有多基因遗传易感因素,且与某些环境因素有关;②通常发生在儿童和青少年中,也可在任何年龄组发病,甚至在80~90岁的老年人中发生;③发病时患者大多消瘦,但也有体重正常或少数肥胖者;④由于胰岛B细胞的自身免疫性损伤速度有很大的差异,故发病时的症状可有不同。急性发病者(主要是婴儿、儿童和青少年)可有典型的多尿、多饮、多食和消瘦的“三多一少”症状来就诊或以糖尿病酮症酸中毒作为首发症状,称为急进型;而缓慢起病者(主要是成年人)是由于胰岛B细胞免疫介导的损伤尚未完全破坏而保留了某些残余的胰岛B细胞功能分泌胰岛素,因而在许多年内可防止糖尿病酮症酸中毒的发生,临床上的表现酷似Ⅱ型糖尿病的症状,仅有轻度的空腹高血糖而无其他任何症状,但有感染、患其他较严重的疾病或其他应激情况下,可立即出现严重的高血糖或发生酮症酸中毒,称为迟发型,又称为成人隐匿性自身免疫性糖尿病(1atentautoimmunediabetesinadults,LADA);⑤发病早期甚至在未出现临床症状前,血液中即可出现β细胞免疫性损伤的一种或多种标记物:胰岛细胞自身抗体(ICAs)、胰岛素自身抗体(IAAs)、谷氨酸脱羧酶自身抗体(GAD)以及酪氨酸磷酸化酶自身抗体IA—2和IA—2B,这些自身抗体在患者体内可持续多年;⑥与HLA有很强的关联,有些是造成疾病的因素,有些对疾病的发生具有保护作用;⑦急性发病和慢性起病的晚期阶段患者血液中胰岛素和c肽水平很低或根本测不出来;⑧必须用胰岛素治疗;⑨易于合并其他的自身免疫性疾病,如Grave病、桥本甲状腺炎、Addison病、白斑病、恶性贫血等。

(2)特发性糖尿病病因不十分清楚。其特点为:①占Ⅰ型糖尿病的很少一部分,多数发生在非洲或者亚洲国家的某些种族;②血液中没有发现胰岛B细胞自身免疫性损伤的免疫学证据,与HLA无关联;③有很强的遗传性;④由于胰岛B细胞分泌胰岛素的不足,易于出现糖尿病酮症酸中毒;⑤患者胰岛素的缺乏而需要胰岛素治疗。

什么是Ⅱ型糖尿病

此型糖尿病是有显著的胰岛素抵抗为主伴有胰岛素相对不足,或有胰岛素分泌不足为主伴有或不伴有胰岛素抵抗所致的糖尿病。其特点为:①病因还不十分清楚,发病具有较强的遗传易感性;②发病率随着年龄、体重、缺乏体育锻炼而增长,肥胖尤其是中心性肥胖是此型糖尿病的明显的诱发因素,易引起胰岛素抵抗并伴有胰岛素的相对不足;③由于高血糖是逐渐发生的且早期阶段高血糖并未达到相当严重的程度,以至于患者无明显不适或缺乏典型糖尿病的症状而延误了就医时间,多年未被确诊;④患者发生大血管病变及微血管病变并发症的危险性增加,有的患者在糖尿病确诊前已有并发症出现;⑤很少有糖尿病酮症酸中毒的自然发生,但在应激状态时可发生酮症酸中毒;⑥患者的胰岛B细胞功能基本正常,但为了补偿胰岛素抵抗,也就存在有胰岛素分泌相对不足;⑦血液中胰岛素水平通常可能是正常或偏高;⑧一般通过饮食调整、适当的运动、减轻体重以改善胰岛素抵抗或口服降糖药物即可控制病情,在应激状态、发生酮症酸中毒或少数患者口服降糖药物无效时须用胰岛素治疗。

什么是妊娠糖尿病

指在妊娠期间发生或者妊娠前可能已有糖代谢异常而未被发现的糖尿病或葡萄糖耐量低减的妊娠患者。空腹或餐后血浆葡萄糖升高及有GDM高危因素(如有IGT史、分娩巨大胎儿史、高危种族等)的患者应进行75g葡萄糖的OGTT。诊断标准同非GDM患者。在美国妊娠妇女有1%~4%并发GDM。通常在妊娠期间,特别在妊娠的第24周以后易于发生葡萄糖耐量低减。所以,GDM的筛查一般应该在妊娠第24~28周之间进行。对GDM患者应在分娩后6周或更长一段时间重新做OGTT,并依据该结果可将这些妇女划分为:大部分患者血糖可能恢复正常,一小部分患者表现为IFG或IGT,极小部分患者仍为糖尿病(Ⅰ型或Ⅱ型)四种类型。

葡萄糖耐量低减(IGT)和空腹葡萄糖损害(IFG):指在正常血糖与糖尿病之间的一种中间的代谢状态。若无妊娠,IGT和IFG不是独立的Ⅰ临床疾病类型,但是它伴随的胰岛素抵抗综合征是将来发生Ⅱ型糖尿病的危险因素,也使糖尿病的微血管和大血管并发症的危险性增加。IFG是空腹血糖≥6.1毫摩尔/升(110毫克/分升)但是>7.0毫摩尔/升(126毫克/分升)的个体,当空腹血糖≥6.1毫摩尔/升时,静脉输注葡萄糖所引起的快速胰岛素分泌时相缺失。但这些患者平日的血糖或糖化血红蛋白尚正常,有应激时将会出现高血糖状态。

其他八种特殊类型糖尿病

根据病因和发病机制分为以下八种类型:

1.胰岛B细胞功能遗传缺陷引起的糖尿病

这是一种单基因遗传性疾病,其发病机制是由于某些基因的突变而使胰岛B细胞分泌功能缺陷、胰岛素分泌减少而导致的糖尿病。这类糖尿病主要包括年轻发病的成年型糖尿病(maturity-onsetdiabetesoftheyoung,MODY)和线粒体糖尿病。

(1)MODY是年轻时发生的Ⅱ型糖尿病和常染色体显性遗传,即家系中至少三代患有糖尿病,而且至少有一人以上在25~30岁以前发病,确诊糖尿病的5年内一般不需要胰岛素治疗,或虽需要胰岛素治疗者的血液循环中仍有较高的C肽水平。MODY占糖尿病的2%~5%。该分型中根据在不同染色体上基因位点出现异常及不同形式的基因突变将MODY分为以下几种亚型:①最常见的一种类型是第12号染色体上的肝脏转录因子即肝细胞核转录因子(HNF)—1a基因发生突变有关,称MODY3。(HNF)—1a是一个可以调节其他基因表达的转录因子,当(HNF)—1α基因发生突变时可能与其改变了其他基因的表达(如胰岛素基因的表达)等有关。MODY3的患者随着年龄的增长而胰岛B细胞的功能进行性减退,糖耐量逐渐恶化,一般而言需要降糖药物治疗,但很少出现糖尿病酮症。该类患者微血管病变的发生率较高,尤其是糖尿病视网膜病变。②另一类型是第7号染色体短臂上的葡萄糖激酶基因突变有关,导致葡萄糖激酶基因的缺陷,使葡萄糖转化成为6—磷酸—葡萄糖(G—6—P)再刺激胰岛B细胞分泌胰岛素的过程发生障碍,从而使胰岛素分泌不足,称MODY2。该类患者空腹血糖增高而餐后血糖增高有半数尚达不到糖尿病诊断标准,故一般不需要降糖药物治疗。MODY2较少并发微血管病变,但大血管病变的危险性可能增加。

③第三种类型是第20号染色体长臂上的HNF-4a基因突变有关,从而失去了HNF一4α调控HNF—1α的作用,称MODY1。临床表现与MODY3相似,可呈现进行性的胰岛B细胞功能减退和糖耐量恶化,但部分患者单用饮食控制仍可获得糖尿病的病情稳定。MODY1患者常伴有脂蛋白(a)增高,其微血管和大血管病变的并发症均可发生。

④1997年发现位于第13号染色体上的胰岛素启动因子—1(IPF—1)基因突变而导致的糖尿病,称为MODY4。IPF—1在胰腺发育和胰岛素分泌的调节方面起了关键的作用,当IPF—1基因突变后使胰岛素的分泌发生障碍,但该类患者病情较轻,也较少发生并发症。此外,1998年发现第17号染色体HNF—1β基因发生突变(MODY5)导致胰岛B细胞功能异常而产生糖尿病,病情轻重不一。该类多发生在35岁以前,往往伴有多囊肾和肝功能损害,微血管病变的发生率也较高。还有许多MODY家系的突变基因尚未确定,据报道在英国和法国约有15%~20%的MODY家系的突变基因不明,提示至少存在MODy6甚至MODY7……因此,仍需深入研究以发现新的MODY基因,而这些基因很可能是一些涉及基因转录或胰岛内葡萄糖传感器的基因。

(2)线粒体糖尿病包括线粒体DNA上的点突变与糖尿病和耳聋的发生相关联,最常见的突变发生在RNA上亮氨酸基因中的3243位点上的A被G取代;还发现在一些家族中以常染色体显性遗传的方式,基因的异常可导致无法将胰岛素原转换成为胰岛素,其结果是产生轻度的葡萄糖耐量减低;在一些家族中还发现常染色体遗传的方式产生突变的胰岛素分子与胰岛素受体结合发生障碍,仅引起轻度的葡萄糖代谢异常,甚至葡萄糖代谢仍能保持正常。其一般特点是多在45岁以前发病,无肥胖,常伴有轻至中度神经性耳聋,多无酮症倾向,但需胰岛素治疗。

2.胰岛素作用的遗传缺陷所致的糖尿病(胰岛素受体基因异常)

通过遗传因素使胰岛素受体突变引起胰岛素作用异常,产生胰岛素抵抗,导致糖代谢紊乱而产生糖尿病。可分为几个类型:①A型胰岛素抵抗:由于胰岛素受体基因突变产生的胰岛素受体数目和功能存在原发性缺陷所致的胰岛素抵抗,其范围可以从高胰岛素血症和轻度的高血糖到严重的糖尿病,可伴有黑棘皮病。妇女可伴有多囊卵巢,由于高浓度的胰岛素和卵巢的胰岛素样生长因子1(IGF—1)受体结合,促进卵巢生成过多的睾酮而致男性化特征的表现。②妖精征(Leprechaunism综合征):仅在儿科能见到,具有特征性的面部表现,患儿发育滞缓、瘦小,前额多毛,四肢长,皮下脂肪少,皮肤松弛,畸形面容,鼻梁塌陷,下置耳。某些罹患女婴有卵巢性高雄性激素血症和阴蒂肥大,伴有黑棘皮病和严重的胰岛素抵抗。这种疾病在婴儿中是致命的,最终是夭折而亡。③Rabson-Mendenhall综合征:患儿出牙齿早且排列不整和指甲增厚,腹膨隆,多毛,黑棘皮病,松果体的增生肥大,伴有胰岛素抵抗。④脂肪萎缩性糖尿病:目前还不能证明该型糖尿病有胰岛素受体结构和功能的异常,可能病变存在于受体后的信号传导途径中。患者皮下、腹内、肾周围脂肪萎缩或完全消失,肌肉及静脉轮廓暴露,伴有肝脾肿大、皮肤黄色瘤或高甘油三酯血症,还可有多毛等雄性化表现。⑤其他类型。

3.胰腺外分泌的疾病引起的糖尿病

凡是能引起胰腺弥漫性损伤的病变或局部损伤胰腺而达到足够的范围也可破坏胰岛B细胞使胰岛素的分泌降低,均可引起糖尿病。但是有些疾病仅侵犯了胰腺的较少部分也可伴随有糖尿病的发生,提示该型糖尿病的发生机制不仅是简单的胰岛B细胞数量的减少,可能还有其他的机制。该型糖尿病可由以下病症引起:①纤维钙化性胰腺病;②胰腺炎;③外伤/胰腺切除;④胰腺肿瘤;⑤胰腺囊性纤维化;⑥血色素病;⑦其他。

4.内分泌疾病引起的糖尿病

它是继发性糖尿病的主要病因。引起糖尿病的主要疾病有:①库欣综合征;②肢端肥大症;③嗜铬细胞瘤;④胰升糖素瘤;⑤甲状腺功能亢进症;⑥生长抑素瘤;⑦其他。

5.药物或化学物质诱发的糖尿病

其主要的有:①烟酸;②糖皮质激素;③甲状腺激素;④a—肾上腺素受体阻断剂;⑤β—肾上腺素受体阻断剂;⑥噻嗪类利尿剂;⑦苯妥英钠;⑧Pentamidine;⑨Vacor(吡甲硝苯脲,一种毒鼠药);⑩α—干扰素治疗;⑩其他。

6.感染某些病毒

感染可以引起胰岛B细胞的破坏产生Ⅰ型糖尿病,这些患者的血清中可有Ⅰ型糖尿病的特征性HLA和免疫性标记物的出现。常见的感染性病毒有:①先天性风疹;②巨细胞病毒;③其他尚有柯萨奇病毒B、腺病毒、流行性腮腺炎病毒等。

7.免疫介导的罕见类型糖尿病

此型为罕见的类型。它可能与几种自身免疫性疾病有关,当同一位患者发生两种或以上的内分泌腺体自身免疫病有时还会合并其他自身免疫病时,称为多发性内分泌自身免疫综合征,但发病机制或病因与Ⅰ型糖尿病不同。多发性内分泌自身免疫综合征分为Ⅰ型和Ⅱ型,两型的共同点在于均有肾上腺功能不全、甲状腺、甲状旁腺、性腺功能低下和Ⅰ型糖尿病;但Ⅰ型多发性内分泌自身免疫综合征发生Ⅰ型糖尿病仅为4%;Ⅱ型多发性内分泌自身免疫综合征有50%合并Ⅰ型糖尿病;一般呈多代遗传特征,与HLA-DR、DR有关,腺体的损害往往逐渐发生。目前已发现有以下几种情况:①胰岛素自身免疫综合征(抗胰岛素抗体)。②抗胰岛素受体抗体。抗胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合而阻断周围靶组织中胰岛素与其受体的结合而导致糖尿病,有时抗胰岛素受体抗体与胰岛素受体结合后也可作为胰岛素的激动剂而引起低血糖。在系统性红斑狼疮和其他一些自身免疫性疾病中偶有抗胰岛素受体抗体的存在。此外,在极度胰岛素抵抗的一些情况,有抗胰岛素受体抗体的患者常伴黑棘皮病者称B型胰岛素抵抗。

③Stiffman综合征(“强直”综合征)为中枢神经系统的自身免疫性疾病,表现为中轴肌(躯干和头部的一组骨骼肌)强硬伴有痛性痉挛,血清中有较高滴度的GADs自身抗体,此类患者大约1/3发生糖尿病。

④其他类型。

8.其他遗传综合征伴随糖尿病

许多遗传综合征有时伴发糖尿病。包括:①Down综合征;②Friedreich共济失调;③Huntingtonl舞蹈症;④Klinefelterl综合征;⑤Lawrence—Moon-Biedel综合征;⑥肌强直性营养不良;⑦血卟啉症;⑧Prader-Willi综合征;⑨Turn-er综合征;⑩Wolfram综合征;其他类型。

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