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第45章 神经外科手术的麻醉及脑保护(3)

2.控制性降压

控制性降压是防止脑损伤和促进脑保护的重要措施。控制的目标和程度取决于手术的操作,例如,动脉瘤夹闭包括萎陷术时维持正常或稍高的血压可使侧支灌注增加,以免夹闭血供区脑组织缺血。相反的,血压的下降可减少动脉瘤内压力,减少术中动脉瘤破裂的危险。颈动脉内膜剥脱术或颅外颅内旁路吻合时,血压的维持或增加也可促进血液灌注至远端闭塞的脑血管。如血管造影显示Willis环完整,颈动脉内膜剥脱时可轻度增高血压;如通过颈动脉的血流很少,或手术医生作分流,则不能增高血压,以免心肌缺血,或在已灌注不良脑组织产生血管源性水肿。

3.血糖水平调控

高血糖显著增加大脑半球和局灶缺血损害,即使血糖中度增高亦产生严重的后果。当不完全缺血时,氧供不足而葡萄糖继续释放,有氧代谢成为厌氧代谢,脑乳酸增加,pH降低,缓冲能力受限,游离氧自由基生成,神经pH降低,细胞膜破裂,组织坏死。某些特殊情况下,葡萄糖浓度增高可能有益。鼠心跳停止模型给葡萄糖加胰岛素可改善功能和组织学转归。另外,在慢性高血糖病人,突然血糖正常,可能使缺血损害加剧。

(三)进展——阻断缺血性级联反应(ischemia-cascade)

脑缺血再灌注损伤与自由基的生成、细胞内钙超载、兴奋性氨基酸毒性、白细胞高度聚集和高能磷酸化合物的缺乏等有关。

急性局灶性脑缺血引起的缺血中心区死亡以细胞坏死为主,目前认识的比较清楚,即脑缺血后5~7min内,细胞能量耗竭,K+通道受阻,膜电位降低,神经末梢释放谷氨酸,通过兴奋谷氨酸受体(包括NMDA、AMPA和KA受体)致使细胞膜上的Ca2+通道开放,引起Ca2+超载,高Ca2+可激活NOS,使NO和氧自由基的形成增加,引发脂质过氧化,引起膜结构和DNA的损伤;Ca2+还可活化各种酶类,加剧细胞损伤和能量障碍,引发缺血级联反应,结果细胞水肿、细胞膜破裂,细胞内酶和炎性介质释放,引起细胞坏死。近年来认识到半暗带区域于再灌注数天后出现了迟发性神经元死亡(DND),DND常出现在缺血再灌注后2~4d,主要发生在海马、纹状体及皮质区域,DND需要数日时间、有新蛋白质合成的、需要消耗能量的、为无水肿的细胞自杀过程,称之为细胞凋亡(PCD)。脑缺血再灌注损伤既包括急性细胞坏死也包括细胞凋亡,对于DND的确切机制目前仍不清楚,尚需进一步深入研究。

1.脑缺血再灌注损伤机制

(1)基因活化:脑缺血再灌注损伤后可出现大量基因表达,大约有374种基因出现变化,包括蛋白质合成,基因突变,促凋亡基因,抑凋亡基因和损伤反应基因变化等,绝大多数基因与凋亡有关。

(2)兴奋性氨基酸毒性:EAA受体活化而引起的神经元死亡,是脑缺血性损伤的重要触发物和介导物。

(3)自由基及脂质过氧化:脑缺血再灌注期间产生大量自由基,进而广泛攻击富含不饱和脂肪酸的神经膜与血管,引发脂质过氧化瀑布效应(oxygen-burst),导致细胞死亡。同时,自由基还能导致EAA释放增加,促使脑缺血后DND发生。

(4)热休克蛋白表达紊乱:有报道称CA1区神经细胞能表达大量的Hsp70mRNA,而脑缺血再灌注后CA1神经细胞Hsp70表达受到严重抑制。目前相继有证据发现脑缺血后HSP60、HSP10、HSP40、HSC70、hsc70,hsp90,hsp105和trkB均可被诱导产生。

(5)线粒体功能障碍:脑缺血再灌注后线粒体mRNA的表达紊乱可造成细胞能量产生进行性降低,ATP合成障碍,导致神经细胞死亡。

(6)一氧化氮的双重作用:NO是一氧化氮合酶(NOS)催化下生成的起维持和调节血管张力的一种自由基,其广泛分布于神经组织。NO具有脑保护作用,同时也能促进大量自由基生成、促使细胞能量耗竭和直接介导细胞凋亡作用。

(7)Ca2+超载:脑缺血再灌注中Ca2+超载是各种因素综合作用的结果,也是造成脑缺血损伤过程中各种因素作用的共同通路,即通过酶的活化和引起线粒体功能障碍而产生作用。

(8)Caspase3活化:细胞凋亡信号的出现可导致Caspase3的活化,进而使聚二磷酸腺苷核糖多聚酶(PARP)、DNA依赖性蛋白激酶催化亚基DNAPKCS、类固醇调节元件结合蛋白等底物生理机能破坏,如参与DNA修复、mRNA裂解、固醇合成和细胞骨架重建等,可能导致DND的发生。

(9)核因子KB(NuclearFactorкB,NFкB):NFкB调节的基因数量众多,它既能作为促凋亡又能作为抑凋亡的调节因子。目前,对于NFкB在脑缺血再灌注损伤中的作用仍然不是很清楚。

(10)神经胶质细胞(gliacyte):目前认识到大脑在受到缺血、高热、放射照射等应激原刺激下,胶质细胞可出现iNOS、细胞因子、神经营养因子、内皮素以及其他多种因子的表达,这种表达受到内毒素和其他细胞因子的调节,其中iNOS和一些其他毒性细胞因子的表达可促进细胞凋亡。

2.缺血预处理

(1)缺血预处理的概念:

指给予动物亚致死性脑缺血可减轻下一次致死性脑缺血的损伤,对于前一次脑缺血称作缺血预处理。其机制与腺苷的产生、热休克蛋白的诱导和表达、预处理促进线粒体氧化功能的维持、凋亡相关基因的表达、自由基清除系统的活化有关。

(2)热预处理:

可能机制之一是启动HSP基因,使HSP表达增加,从而起到保护作用。研究发现经短暂缺血预处理和未经预处理的动物相比,前者HSP70在CA1区的表达明显增强,CA1区神经细胞存活的数目亦明显增多。

(3)药物预处理:

①腺苷A1受体激动剂:CPA;

②ATP敏感性钾通道开放剂(KCO):levcromakalin;

③神经生长因子类:NGF、BDGF、BFGF等;

④抗氧化剂:PEGSOD、PEGCAT、LYD8002等;

⑤细胞间黏附因子单克隆抗体;

⑥降钙素基因相关肽;

⑦重组肿瘤坏死因子a(rhTNFa);

⑧另外有钙离子拮抗剂、NMDA受体拮抗剂、蛋白合成抑制剂、IL和血红素氧化酶拮抗剂等。

在缺血预处理的基础上,目前发展为多种预处理。

3.脑缺血神经保护剂

(1)麻醉药:丙泊酚、利多卡因、氯胺酮等。

(2)钙通道阻滞剂:二氢吡啶类,如尼莫地平特异性阻滞L型钙通道。

(3)NMDA受体阻滞剂:磷酸盐、塞福太、苯环利定及氯胺酮等。

(4)AMPA受体拮抗剂:阻断AMPA/红藻氨酸受体可防止钠流入细胞并防止细胞去极化及引发的钙超载。

(5)γGABA受体激动剂:如氯美塞唑和氨甲基羟异恶唑,可使细胞膜超极化和膜静息电位稳定,且可抑制梗死周围去极化,从而抑制半暗带区的细胞凋亡。

(6)钠通道阻滞剂:罗比唑。原理:可使NOS产生减少。

(7)自由基清除剂:药物:MnSOD、梯利拉扎和依布硒林等。原理是自由基生成减少,打断级联反应。

(8)抑肽酶:抑制激肽释放酶及补体系统而抑制组织损伤所致的炎症反应;抑制NO合成酶等从而抑制自由基的产生,保护组织器官免受自由基所致的过氧化反应,从而发挥器官保护作用。

(9)抑制细胞因子:对IL1β和TNFa,TNFa,IL1、IL6、血小板活化因子和TGF1β的抑制有利于脑缺血损伤。

(10)其他:包括他仃类药物(上调NOS),碱性成纤维细胞生长因子、脑源性细胞生长因子、胰岛素样生长因子和成骨蛋白1,抗细胞黏附分子抗体(防止白细胞活化、趋向和聚集作用,改善微循环),γ氨基丁酸衍生物类益智药(恢复细胞膜的流动性和维持与膜有关的细胞功能),脂溶性21氨类固醇(U74006F,lazariods——自由基清除剂)。乌司他丁以及参附注射液等,均被证实对脑缺血再灌注损伤具有一定的保护作用。

目前所存在的问题是参与脑缺血再灌注损伤的机制较多且相互关联,相互影响,形成“网状”结构,发病机制的“主线条”尚不明确。因此,对脑缺血再灌注损伤发病主因的探寻仍是该领域研究的重点,以便为其防治提供理论基础。尽管脑缺血是非常复杂的事件,发展方法学(developingmethodologies)认为对脑缺血保护的未来是无终点的,需要一项多焦点方法,聚焦在缺血的不同阶段。一种鸡尾酒式选择将被用于抑制缺血链的有害反应。

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