但是，日军的行动企图被美侦察机和澳大利亚观察哨发现了，美军立刻出动第61特混编队迎战。24日，双方展开了对攻战，作为诱饵的“隆伍”号航空母舰当即被美军轰炸机彻底摧毁。接着，美军的“萨拉托加”号和“企业”号航母朝着日本舰队开去。这时日军南云将军还以为美国的3艘航母都在集中攻击作为诱饵的“隆伍”号，于是下令发起猛烈的空中攻击，以歼灭美国的航空母舰舰队。“企业”号早就严阵以待，舰上的53架“野猫式”战斗机根本未参加对“隆伍”号的袭击，专门留在这一时刻使用。只见它们已在浓密的云层中摆开阵势，和不久又赶来投入战斗的轰炸“隆伍”号航母的轰炸机一起，在空中等待日机的到来。
半小时后，日军上百架轰炸机和战斗机呼啸着冲了过来，早已严阵以待的美军机群立即迎了上去，双方展开了激烈的空战。
与此同时，美军航母上的舰炮也对准日机猛烈射击。顷刻间，日军飞机有90架被击毁，其余飞机仓皇退去。
第一次攻势获胜后，美军乘胜连续作战，又轰炸了日军登陆输送船队，使日军这次作战企图完全破产。
这一战美军“企业”号航空母舰被炸伤，瘫痪达2个月之久，同时损失飞机17架。
日本攻占瓜岛的企图接连受挫后，仍不甘心，夜以继日向瓜岛增兵，企图进行陆地决战。日军向瓜岛的增援被迫改为以高速舰只利用黑夜输送的方式，日本称之为“老鼠运输”，美国称之为“东京快车”。
从8月24日至9月4日，日军以这种方式将山口支队和清野市木部队分批输送完毕，从而使集结在瓜岛上的日军兵力有6200多人。
由于日军明显地低估了美军实力，这支部队对亨德森机场发动了进攻。在这场称为“血岭”之战的行动中，美军陆战队以40人的代价把日军赶了回去，日方伤亡了1200人。这次惨败惊醒了东京，他们意识到瓜岛上的美军是一支数量可观的部队，日本如果不采取强有力的措施夺回瓜岛，将可能永远地失去它。
与此同时，在新几内亚驻扎在布纳的日军已经从山区打开一条通道，沿南面山坡而下。尽管麦克阿瑟指挥的澳大利亚部队进行了顽强抵抗，日军仍推进到了莫尔兹比港附近。这时，“东京快车”加快了作战行动，每夜通过所罗门群岛狭水道运送的日军多达900人。日军一个新编步兵师调到了肖特兰群岛准备开赴瓜岛，随着日军在瓜岛的实力增强，驻扎在努美阿的美南太平洋战区司令部的精神状态越发不佳。尼米兹察觉到这种悲观情绪，飞抵南太平洋进行视察。在瓜岛，他发现陆战队员尽管由于疟疾、疲劳和睡眠不足而憔悴不堪，但范德格里夫特和他的军官们却深信能够守住瓜岛。他不明白南太平洋战区司令部为什么不用海军打击敌人夜间行驶的“东京快车”呢？南太平洋战区参谋部为什么不从新喀里多尼亚的步兵师中抽调部队增援瓜岛呢？
在尼米兹的催促下，戈姆利从新喀里多尼亚的守军中调出3000名士兵开赴瓜岛。诺曼·斯科特少将带领一支巡洋舰-驱逐舰编队提前出发进行保护。
不久，飞行员报告，一支“东京快车”正沿着狭水道行驶。斯科特占据了萨沃岛附近的阻击阵位。10月11日夜，美海军少将诺曼·斯科特率领4艘巡洋舰和5艘驱逐舰前往截击。黑暗的大洋中，两支舰队沿同一航线迎面冲来。当两支舰队相距2000米时，尚未被日方发现的美国舰队首先开火，一排炮弹朝日军旗舰射来，舰上顿时腾起一团团耀眼的火球。日舰也立即还击，一场混战之后，日军巡洋舰和驱逐舰各5艘被击沉，5艘巡洋舰受伤。美军被击沉巡洋舰1艘，击伤巡洋舰2艘、驱逐舰1艘。但由于误报击沉“约15艘”日舰，努美阿美军低落的士气大振。
日本海军炮击瓜岛美军未成，反被击沉击伤数艘军舰，山本大将恼羞成怒，决定对美军采取报复行动。于是，他集合他的联合舰队-5艘航空母舰、5艘战列舰、14艘巡洋舰和44艘驱逐舰拔锚起航炮击瓜岛，为日军陆战队提供火力支援。
10月13日，日本大批舰载机对瓜岛机场实施大规模轰炸。
美军事先未得到这次空袭警报，机场上“野猫式”飞机来不及起飞就被击毁。紧接着，日机又发起第二次袭击，把机场内宝贵的油料库炸得熊熊燃烧，并摧毁了机场的许多其他设施。
继前两夜的轰击之后，日军又于15日晚进行了第三次令人胆战心惊的夜间炮击。日军巡洋舰向机场倾泻了数百枚重磅炸弹，日机再次对机场上的残存飞机和设施进行狂轰滥炸。机场上的两条跑道被炸得面目全非，到处是弥漫着烟火的弹坑，被炸毁的飞机有34架“无畏式”轰炸机、16架“野猫式”战斗机和全部的“复仇者”鱼雷轰炸机。
与此同时，日陆军第2师团的主力和第38师团一部登上瓜岛，使瓜岛的日军兵力增至2.2万余人。于是，百武将军决定组织部队从3个方向进逼机场，山本也准备率联合舰队冲进狭窄的海峡，用炮火轰击美军，以期彻底消灭岛上的美军，夺占全岛。
然而，美军的作战兵力这时也得到加强，美陆军1个师运抵岛上，范德格里夫特现在已率有1.3万人的部队。他在面向海滩的防线配置了海军陆战队和其他特种部队，以便对突击之日军实施反击。
美军南太平洋部队司令官预见到下一步瓜岛将有一场决定性的恶战，因而除向岛上增派大批陆战部队外，还命令海军舰队全力以赴投入瓜岛之战中。巨大的“企业”号航空母舰和火炮林立的“大黄蜂”号航空母舰，在诸多的巡洋舰、护卫舰、驱逐舰的簇拥下，全速驶往瓜岛救援。
到10月24日，就在日军要发动猛攻的前一刻，天空中突然乌云滚滚，大雨倾盆，第一梯次攻击部队司令官丸山不得不下令推迟至晚7时再发起进攻。
到了7时，大雨虽过，可毛毛细雨还在下着。丸山不能等待了，他仓促地发起了进攻，配合他进攻的右翼初治大佐率领的部队却未能按时穿过丛林。美军早已严阵以待，直到日军冲到铁丝网前才开始射击，首批冲锋的日军被击毙在铁丝网前。第二批日军爬过同伴的尸体向前猛冲，但也遭到同样的厄运。侥幸活命的日军吓得目瞪口呆，一个个爬回丛林隐蔽起来。
两个小时之后，丸山的部队同右翼的初治大佐的部队做好了协调，联合从两个方向发起冲锋。为了弥补自己延误战机的过错，初治大佐展开了比丸山部队更为凶猛的进攻。在日军的强烈攻击面前，美军坚守的阵地几处被突破，却没崩溃，他们将预备队投入战斗进行反击，连续打退了日军的3次冲锋。随着黎明的到来，日军再次冲击，美军隐蔽在阵地后的反坦克炮对日军进行平射，结果整整一个日军纵队被打倒在地，士兵们血肉模糊。面对现实，丸山将军只好向百武发出一封电报：“攻占机场尚有困难”。
百武收到电报后，连忙通知在拉包尔的三川将军派驱逐舰运送部队到瓜岛，但这批增援部队未等上岛，就被美军消灭在岛外。同时，为登陆行动担当掩护任务的1艘巡洋舰和5艘驱逐舰也被美机发现，美机将日军巡洋舰炸得粉碎，1艘驱逐舰搁浅，另4艘驱逐舰慌忙逃走。
在此困境下，岛上的丸山将军又利用夜幕的掩护，组织岛上的日军发起了“最后的决死进攻”。成群的日本兵钻出丛林，高呼“陆战队的士兵们，今晚你们完蛋了”的口号冲了上去。然而，他们成十成百地被美军打死。部分日军冲进美军士兵中，用刺刀、用战刀、用枪托和拳头展开了疯狂的肉搏战。但是，这并不能挽救失败的定局。结果，战场上日军留下了2500多具尸体，丸山不得不集合残兵败将撤退，陆上的战斗胜负实际上已成定局。
陆战失败了，日军疯狂地在海上寻找战机。日军拥有4艘航母的庞大舰队转而南下，寻找美国海军交战。
年月日，美国“黄蜂”号航母被日军击沉10月26日天刚破晓，哈尔西获悉双方舰队已进入攻击范围，他立即电告先头舰队：“攻击、再攻击。”但日军先发制人，没等到美军战斗机拉起高度就压了过来。一连串交战之后，近藤的机群炸沉了“大黄蜂”号，重创了不久前刚修复的“企业”号航母。至此，美军在太平洋地区的航空母舰全部失去了战斗力。
美军进行了报复轰炸。击落近百架敌机，但由于力量悬殊太大，美舰只得撤退。最后还是美国陆军和陆战队士兵们保住了瓜岛。他们一次又一次地打退敌人的进攻，牢牢地控制住岛上机场。
日本人为了夺取该岛，更加紧了夜间“东京快车”的行动。不久，他们在瓜岛的兵力超过了美军。但日军最高指挥部仍对增援的速度不满意。他们决定由护航队一次把肖特兰群岛的其余部队全部运至瓜岛。11月12日黄昏，在阿部少将的指挥下，11艘运输舰和12艘驱逐舰载着1.1万名日军沿狭水道驶往瓜岛。包括“比睿”号和“雾岛”号战列舰在内的一支舰队，从特鲁克赶来，对亨德森机场展开猛烈攻击。
同一天，美军驻澳大利亚司令奇蒙·特纳将军奉命将第二梯队的6000名陆军及陆战队援兵送上了瓜岛。巡逻飞机警告，日本舰队正在接近，于是特纳在黄昏时分命令护航舰队向东南方撤退，同时，分出5艘巡洋舰和8艘驱逐舰由海军少将丹尔·卡拉汉率领前去阻击。
在一个无月但繁星密布的夜晚，日、美两支舰队面对面地驶进了铁底湾。
等到卡拉汉从雷达的屏幕上发现自己的舰队与日舰呈相遇航向时，转向已经晚了。顿时，日本和美国的舰只绞在了一起，展开混战，其混乱及猛烈程度是海战史上前所未有的。双方编队被打散，交战变成了舰与舰之间的单独决斗，不时出现向己方舰只开火的情景。如果日军的14英寸舰炮使用的不是轰击阵地用的炮弹而是穿甲弹的话，美国的舰船非得全军覆灭不可。
这一仗，美军卡拉汉和斯科特将军均阵亡，4艘驱逐舰、1艘巡洋舰被击沉。
日军2艘驱逐舰、1艘巡洋舰和1艘战列舰被击沉。
次日夜间，三河指挥的巡洋舰对机场进行了炮击。这时“企业”号正从南面赶来，甲板上机械人员仍在赶修着10月份被打坏的部分。11月14日，天边刚露出曙光，从“企业”号航母和瓜岛起飞的轰炸机首先对三河的舰队发起攻击，击沉1艘巡洋舰，重创3艘。此后，他们又与圣埃斯皮里图岛起飞的B-17型轰炸机一起，对日军阿部防卫甚弱的运输舰只进行反复攻击。至傍晚时，已有6艘运输舰被击沉，1艘挣扎着逃回基地。阿部率领剩下的4艘运输舰顽强地向瓜岛推进。为了接应他，近藤亲自率领“雾岛”号战列舰、4艘巡洋舰和9艘驱逐舰从北面赶来。
在同一时间，新服役的美海军“华盛顿”号和“南达科他”号战列舰及4艘驱逐舰也从南面驶来，它们是从“企业”号航母编队分出来的，由“华盛顿”号上的海军少将韦利斯·A.李指挥。他们首先到达瓜岛，夜间又围着萨沃岛顺时针转了一圈。李未发觉任何情况。但近藤却发现了他。近藤隐藏在萨沃岛背后，突然冲出来，一阵炮弹、鱼雷击沉2艘美国驱逐舰。“南达科他”号同另2艘驱逐舰失去了战斗力。李仅剩下“华盛顿”号，但他利用雷达的优势，挽回了败局。李集中舰上的5英寸和16英寸舰炮对准“雾岛”号猛轰。很快，“雾岛”号就在海上转起圈来。
瓜岛浴血战，两名陆战队员用缴获的日本高射机枪打日本飞机近藤下令放弃这艘战列舰和另1艘被打残的驱逐舰，率领其余舰只驶向特鲁克岛。
执拗的阿部少将，这个曾无所畏惧地穿过战火纷飞海区的将领，此时继续向瓜岛靠近，并将残余部队由4艘运输舰送上海滩。天亮后，被美军发现，4艘运输舰立即被埋葬于炮火之中。
海军司令尼米兹视察瓜岛时为名有功人员授勋这批舰只的毁灭结束了历时3天3夜的瓜岛大海战。
瓜岛牢牢地控制在美军手中。战后，尼米兹上将、参谋长联席会议及罗斯福总统为此大大地吐了一口气。原来初期曾批评海军过于谨慎的范德格里夫特将军现在也赞扬他们，他在广播中说：“向举起打破的头盔欢呼胜利的瓜岛守军致以最高的敬意！”
瓜岛惨败使日军总指挥山本五十六不再冒险将主力舰投入瓜岛战役，停止增援瓜岛。为了使岛上的日本守军维持生活，阿部以快速驱逐舰组成“东京快车”，将装有粮食和药品的密封桶投入海滩边的水中，然后在天明前迅速撤出，为的是支援残留日军继续牵制美军。然而，维持岛上日军生存变得越来越困难。阿部的驱逐舰必须冒着早晚飞机猛烈轰炸和夜间鱼雷快艇攻击的危险。
11月11日，阿部的旗舰遭到鱼雷快艇袭击后沉没，自己也负了伤。东京最后只得决定放弃瓜岛。可是要把岛上的日军安全撤下来又成了一个难题。为此，日本花了数周时间，计划、准备并以联合舰队的运动转移美军的注意力。20艘驱逐舰经过3个夜晚的快速撤运，将日军1.2万名饿得半死的幸存者撤出了瓜岛。
等到瓜岛上的美军增加到5万人，并于1943年2月初完成对日军阵地的钳形攻势时，美国人才发现他们的猎物早已从手缝中溜掉了。双方就这样各有胜负地结束了战役。
参战的6万美陆军和陆战队官兵有1600人阵亡，4200人受伤。岛上的3.6万日军，阵亡及失踪1.4万，病死9000人，被俘1000人。当然，这些数字不包括盟军和日军在支援瓜岛作战中损失惨重的海军和空军伤亡的人数。
