毅是蒙恬的亲弟弟，为皇帝的亲信，可是当秦始皇在途中病重时，蒙毅被遣“还祷山川”。这可能是赵高的计谋。因蒙恬当时正领兵30万随公子扶苏驻防上郡，从秦始皇的身边遣走蒙毅，也就是去掉了扶苏的耳目；加之赵高曾被蒙毅治罪而判死刑，后因秦始皇赦免，赵高才恢复官爵，赵高对蒙毅恨之入骨，发誓要灭掉蒙氏一族。赵高遣走蒙毅，也为自己后来计谋的实施清掉了一个绊脚石。秦始皇死后，赵高采取说服胡亥威胁李斯的手法，三人经过一番密谋，就假造秦始皇诏书，由胡亥继承皇位。同时，还以秦始皇的名义指责扶苏为子不孝，指责蒙恬为臣不忠，让他们自杀，不得违抗。在得到扶苏自杀的消息以后，胡亥、赵高、李斯这才命令车队日夜兼程，迅速返回咸阳。为了继续欺骗臣民，车队不敢捷径回咸阳，而是摆出继续出巡的架势，绕道回咸阳。由于暑天高温，秦始皇的尸体已经腐烂发臭了。为了遮人耳目，胡亥一行命人买了许多鱼装在车上以乱其臭，迷惑大家。到了咸阳后，胡亥继位，是为秦二世，赵高任郎中令，总管宫殿大小门户，可以把秦二世控制在手。
赵高阴谋得逞后，又开始实行他的新计谋。他向秦二世谗言，陷害蒙氏兄弟，诛杀诸公子；布下陷阱，把李斯逐步逼上死路。李斯发觉赵高的阴谋后，就上书告发赵高，秦二世不但偏袒赵高，并且将李斯投狱治罪，最后将李斯腰斩于咸阳。赵高升任丞相，由于他是宦者，可以出入宫禁，特称“中丞相”。
赵高的最终目的是要坐在皇帝的宝座上，而他不能像后来支配秦二世那样支配活的秦始皇，秦始皇第五次出巡途中病重，对他来说是天赐良机，只有在秦始皇死后，他才能假传遗诏，一步一步实施他的计谋。秦始皇是病死还是被害，目前尚无定论，如果是被害，赵高又是如何使秦始皇致死的？这些都是历史上的缺页。所以“沙丘疑案”是一个未解之谜。
